AJP综述：额极皮层作为成瘾治疗中神经调控靶点的证据

摘要

非侵入性脑刺激技术，如经颅电刺激（tES和TMS）是新兴的神经调控疗法，被用于靶向物质使用障碍的神经基质。截至2022年底，已发表了205项tES或TMS治疗药物使用障碍的试验，结果不同，对最佳靶脑区仍未达成共识。由于神经成像研究数据库的扩大，新的系统综述，以及因果大脑映射的改进方法，最近的工作可能有助于阐明应用刺激的位置和如何应用。尽管之前的大多数临床试验针对背外侧前额叶皮层，积累的数据强调额额叶皮层是物质使用障碍经颅脑刺激的一个有前途的治疗靶点。这种方法得到了多模态证据的支持，包括基于病变的图、基于功能MRI的图、tES研究、TMS研究和剂量-反应关系。本文综述了针对额极皮层区，根据脑状态、特征和电场分布模式的个体间差异来调整治疗的重要性。这一趋同的证据支持了通过背景、目标、剂量和时间维度来优化治疗的潜力，以改善药物使用障碍患者经颅脑刺激的临床结果。

1.引言

物质使用障碍（SUDs）影响着全球超过10亿人，它们影响到每个年龄、种族、性别、社会经济地位和国籍的人。在所有SUDs中普遍观察到对药物相关线索的反应性增加和额-纹状体回路的活动中断。最近光和化学遗传学的技术进步进一步加深了我们对奖励处理和行为控制中的额-纹状体回路的理解，并强调了它们在药物相关行为中的因果作用。然而，直到最近，我们还没有任何基于脑回路的干预措施可以应用于SUDs患者。

机制研究和临床试验提供了越来越多的证据，证明经颅电刺激（tES）或经颅磁刺激（TMS）的无创神经调节治疗SUDs的有效性，包括酒精、烟草、可卡因、大麻、甲基苯丙胺和阿片类药物使用障碍。越来越多的研究证明了额-纹状体回路的非侵入性刺激和药物化行为之间的因果关系，这支持了人们对无创神经调控方法的热情。在一系列使用交叉经颅磁刺激和血氧水平依赖（BOLD）成像的研究中，研究人员已经表明，通过经颅磁刺激调节纹状体到前额叶皮质是可能的。研究表明，对额极皮层的一次theta突发刺激可以抑制酒精或可卡因使用障碍个体纹状体中线索诱发的BOLD信号。此外，有报道称，可卡因使用障碍患者调节纹状体的有效性取决于连接皮层和纹状体的白质通路的完整性。

从机制的角度来看，人们也越来越开始认识到无创刺激和神经化学之间的关系。从一系列正电子发射断层扫描（PET）研究中得出的可能机制之一表明，TMS可调节纹状体多巴胺的释放。鉴于多巴胺释放和药物线索寻求之间的明确关系，这表明观察到的TMS对可卡因使用行为的影响可能是通过多巴胺能途径，这在多种SUDs治疗中被靶向。然而，多巴胺能机制只是通过神经调节来改变成瘾行为的潜在途径之一。前额叶皮层（PFC）和伏隔核或杏仁核之间的谷氨酸能通路，或皮质内GABAergic通路，也可以通过tES和TMS等神经调节技术进行调节。然而，随着非侵入性神经调节机制继续被定义为一种基于脑回路的治疗选择，它可以改变脑网络的活动，因此对SUDs进行更有效和个性化治疗的潜力继续增长。近年来，无创神经控作为一种基于电路的介入工具在SUDs领域的迅速发展和扩大。截至2018年底，仅有84篇关于SUDs领域的tES或TMS试验的报告发表。到2022年底，已经发表了205项tES或TMS试验用于治疗SUDs的研究。经过十年的非侵入性神经调控工具在SUDs研究领域的快速增长和扩展，美国食品和药物管理局（FDA）在2020年批准了TMS用于戒烟。支持的多中心双盲随机对照试验，包括135名烟草使用障碍的参与者，显示主动重复TMS（rTMS）组在第2、4和12周的戒烟率明显高于假治疗组。从那时起，使用新工具和非侵入性神经调节方案治疗SUDs的新临床试验的步伐加快，在欧洲接受CE标记的设备和适应症列表（欧洲符合，表明符合欧盟相关法律）也在增长。

然而，对于SUDs的最佳脑刺激靶点仍未达成共识。截至2022年9月，在使用tES和TMS进行的SUD试验中，已经瞄准了18个主要脑区。背外侧前额叶皮层（DLPFC）一直是SUDs最常见的靶向刺激部位，因为它成功地作为抑郁症的脑刺激目标和自上而下的反应控制模型。在DLPFC中，左侧DLPFC是迄今为止最常见的靶点，其次是右侧DLPFC（图1）。76项已发表的tES试验中有68项，116项已发表的兴奋性或抑制性TMS试验中有99项使用了左/右DLPFC上的阳极/阴极电极。在SUDs研究中所针对的其他大脑区域包括额仁皮层、额上回、额下回、眶额皮层、运动皮层、顶点、前扣带皮层、后扣带皮层、岛叶、颞顶叶皮层和枕叶皮层（图1）。然而，这些研究报告的对tES或TMS的生理和临床反应显示出很大的变异性。重要的是要考虑到大脑区域的“针对性”（电极或线圈下面的大脑区域）可能非常不同于每个人大脑区域受到的实际刺激（远端区域可能通过扩散的电流或大脑区域之间的相互作用）。

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图1. TMS/tES对物质使用障碍试验的大脑区域。研究根据其假定的刺激效果进行分类。频率为>5 Hz的TMS和iTBS研究被认为是“兴奋性TMS”；频率为≤5Hz的TMS和cTBS研究被认为是“抑制性TMS”；阳极tES被认为是“兴奋性tES”；阴极tES被认为是“抑制性tES”。在20项tES研究中，其中一个电极被放置在右侧或左侧眶额（即额极）。在深度TMS研究中，岛叶和额小叶皮质是双侧靶向的，具有刺激和抑制频率。

在考虑介入精神病学的靶点选择时，可以采取两种主要的方法。首先是以DLPFC作为靶点开始，因为有大量的数据支持其在治疗抑郁症方面的有效性和安全性，并仅在针对DLPFC不够的情况下探索其他靶点。第二种方法涉及使用其他层次的证据，包括神经成像，以识别在特定精神疾病中被破坏的特定大脑区域，并与症状有因果关系的区域。在这种方法中，内侧前额叶皮层（mPFC）和额额叶皮层成为SUDs中TMS和tES的一个强靶点，同时我们也承认靶向DLPFC的潜在有效性。

使用神经成像来识别相关的药物行为，可以执行功能性核磁共振（fMRI）在行为任务（例如，药物提示暴露或风险决策）或在静息状态和识别神经成像异常，可能有针对性的脑刺激。另一种方法是通过病变研究来识别涉及SUDs的潜在因果脑回路。理解神经底物和药物化行为之间的因果关系对于指导介入治疗至关重要。为了实现这一目标，因果信息研究设计试图确定有助于复发（恢复药物使用）或成瘾缓解（药物使用减少的一个极端情况）周期的大脑区域，以为干预努力或目标选择提供信息。例如，据报道，涉及脑岛的损伤会导致烟草使用障碍的中断。此外，除脑岛叶以外的大脑区域也有破坏成瘾的损伤的报道。最近，一种被称为病变网络映射的新方法被应用于研究导致成瘾缓解的大脑损伤；在引用的研究中，“缓解”被定义为药物使用减少的一个极端案例，其特征是“在病变后立即没有困难地戒烟，没有复发，戒烟后没有渴望。”

与基于病变的分析类似，脑刺激部位也可以帮助识别治疗靶点。先前的神经调节临床试验结果包括tES（包括阳极/阴极刺激）、TMS（包括单脉冲、配对脉冲或重复连续或间歇TMS，考虑刺激频率[低或高，常规和深TMS线圈）、深部脑刺激（DBS）或经颅聚焦超声刺激，以确定常用或新的治疗靶点，以及电极、线圈和传感器的位置。通过利用这些研究，研究人员可以获得对神经调节干预的潜在目标的有价值的见解。例如，抑郁症的神经调节疗法显示，来自基于病变的数据和TMS和DBS研究的功能连接图，作为三个因果信息来源，汇聚在相同的大脑回路上，可能作为一个精炼的治疗目标，以改善神经调控的结果。

来自组水平的功能磁共振成像或弥散张量成像数据的功能和结构连接组，称为平均连接组或规范连组，以及组水平的电场分析，已被证明在目标选择和刺激剂量优化方面具有潜在的价值。然而，群层电场或连接组不能在电场分布模式或功能/结构连接方面代表个体间的差异性。在这方面，个性化的计算头模型根据每个蒙太奇/目标来估计电场的分布模式。这种方法考虑了神经解剖学参数，并估计了每个蒙太奇对不同大脑区域的影响。然而，电场建模在SUDs研究中并没有得到严格的实施，其中通常认为结果与刺激tES电极或TMS线圈下的皮质区域相关。然而，电场模型并不支持这一假设。例如，在使用扩散电流流动的tES研究中，电场模型表明，峰值电场（作为刺激热点的指标）可能并不总是在电极下，并且电场扩散，覆盖多个大脑区域。在TMS研究中也报道了类似的结果，其中TMS诱导的电场的峰值并不总是位于刺激线圈的直接下方。除了个性化的头部模型，患者特异性的连接图，而不是一个规范的连接组，也被用来识别神经调节靶点。这些研究表明，与组平均靶向相比，个性化靶向和刺激可能导致更好的治疗结果。例如，静息态的fMRI数据被用于单独针对一组重度抑郁症患者中与亚属ACC功能最不相关的左侧DLPFC区域。在该研究中，对于个性化目标和基于计算头部模型，使用了去校正的强度，目的是为所有个性化目标提供等效的刺激剂量。在类似的方法中，另外两项抑郁症研究使用了基于每个患者解剖MRI测量的个性化头皮到皮质距离的深度校正强度，也利用了fMRI靶向每天最高会议次数、总次数和脉冲总数。虽然刺激强度和靶向方法参数没有被系统地隔离，而且其他变量（如每天的治疗次数）同时发生变化，但仍不清楚电场强度和靶向方法如何有助于治疗反应。然而，其他支持证据来自研究，比较了靶点个性化与其他靶向方法的治疗潜力，并在当组平均目标更接近个性化目标时报告了更好的抗抑郁结果。

脑刺激技术对SUDs临床结果的影响。然而，考虑到方法和群体对刺激的反应的可变性，就目标选择达成共识一直是一个挑战。利用上述方法，我们提出额极皮层是SUDs的一个非常有前途的靶点，尽管它的研究程度低于DLPFC刺激。在这里，我们综合了来自多个来源的证据，包括基于病变的图、基于fMRI的图、TMS研究、tES研究和使用电场模型的剂量-反应关系，这强调了额极皮质作为sud治疗靶点的实用性（图2）。

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图2. 治疗性脑刺激靶点的汇聚证据。在面板A中，目标选择是由基于网络的病变或个体或组水平的功能磁共振图决定的。在B组中，先前报道的不同无创脑刺激方法的临床试验结果为未来的实验设计提供了信息。在面板C中，不同的因素影响皮层的刺激剂量，如刺激位置和强度；头部模型可以说明这些因素对刺激剂量的影响。在面板D中，神经基质（例如面板A中的功能磁共振成像）和特定网络的刺激剂量（例如面板C中的电场）之间的关系有助于我们理解非侵入性脑刺激诱导电场或刺激部位连接网络的大小最终调节大脑功能（例如，在预定义的感兴趣区域或网络的大电场会引起更强的神经反应？）。2.来自基于病变定位的证据

脑损伤研究关注于大脑特定部位发生的损伤，用于定位人类大脑功能，并确定症状和神经解剖学之间的因果关系。结合基于脑损伤和利用功能磁共振成像等现代神经成像技术进行大脑刺激，为了解不同大脑区域在神经精神疾病中的作用提供了新的见解。例如，有脑岛叶损伤的个体被证明更容易戒烟并保持戒断。这种关于特定脑区域（如岛叶皮层）功能的因果知识可以转化为脑刺激治疗方案的治疗靶点。在这方面，Joutsa等人最近的病变网络定位研究越来越增加了人们对额极皮质作为SUDs治疗靶区的关注。在该研究中，在与内侧额叶和颞叶皮质有负功能连接，与背侧扣带、外侧前额叶皮层和岛叶有正功能连接的区域，成瘾缓解（即容易戒烟和保持戒烟）更有可能发生。这些脑区可以作为神经调节治疗的靶点。内侧额小叶皮层是最强的负峰，可以通过经颅脑刺激直接达到。这表明，高频经颅磁刺激，通常被认为会增加皮质的兴奋性，当应用于额上叶皮质时，将有望减少成瘾。事实上，额极皮层的这个峰值与TMS线圈的峰值电场重叠，这些峰值在多中心试验中对SUDs有效，包括FDA批准戒烟的线圈。虽然Joutsa等人研究的主要样本包括患有烟草使用障碍的参与者，但其结果似乎也适用于其他SUDs。最近，同样的网络被发现与所有滥用物质的神经成像异常相一致。病变连接已被证明与治疗效果和证明有益的识别更成功的TMS目标在各种疾病，这些观察支持使用兴奋性非侵入性脑刺激针对额叶皮层治疗障碍（图3）。

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图3. 来自脑成像图的证据强调了额极皮层作为成瘾的最佳治疗靶点的作用。图的上半部分显示了来自病变和功能绘图的证据。面板A是基于病变的地图，说明了导致成瘾缓解的病变的功能连接。面板B展示了功能神经成像图，显示了三项研究对标准功能磁共振成像药物提示反应任务的全脑反应获得的活性体素；以及甲基苯丙胺使用障碍的参与者。图的下半部分说明了来自经颅脑刺激方案的电场图的证据，这些方案已被用于物质使用障碍和积极的结果。注意面板A中基于病变的研究的功能图与C面板中的电场分布模式的重叠，包括常用的tES。3.来自基于fMRI图的证据

功能磁共振成像数据是一种强大的实验方法，以识别最佳刺激目标，同时考虑潜在的大脑功能。根据功能磁共振成像的研究结果，额极皮层是认知灵活性和决策程序的关键区域。在成瘾研究中，功能性神经成像技术显示，额下回以及其他大脑区域，如额下回/脑岛叶，可以被药物线索可靠地激活。此外，它与其他大脑区域的连接，如伏隔核，可能会在不同的成瘾阶段发生改变。这些额叶-纹状体回路是药物线索反应性和习惯形成的关键中介因子，它们与药物使用结果和复发有很好的复制关系。内侧额极皮质是在暴露于药物与中性线索时，介导药物相关刺激评估的主要中枢之一。此外，调节网络分析表明，内侧额极区促进了默认模式、额顶叶网络和显著性网络之间的相互作用，这些网络在SUDs中被破坏。

大量的功能磁共振成像研究表明，额极皮层参与了不同药物类别的药物线索反应。迄今为止，由Hanlon等人进行的最广泛的研究之一，调查了156名烟草、酒精或可卡因使用障碍患者的药物线索反应的空间图。该研究揭示了药物和中性线索的三组线索反应激活，包括内侧额叶皮层（布罗德曼10区）和左右岛叶皮质。虽然岛叶皮层的活动主要由可卡因使用者驱动，但所有三组在内侧前额叶皮层都表现出显著的活动簇，并向前延伸到额叶皮层（图3B）。将这些集群投射到常用的标准脑电图系统上，内侧额小叶皮层（FPz）是最接近最大百分比热点的位置（图4）。这个位置重叠与病变网络地图由Joutsa等人进一步确认额叶激活内侧前额叶皮层可能是一个诊断成瘾的内表型，这也可以反映在异常连接休息状态以及异常激活在疾病相关的任务。

扩展到其他物质使用障碍，在最近一项对65名甲基苯丙胺使用障碍参与者的研究中，Ekhtiari等人显示在药物过程中功能磁共振提示反应性高于中性线索，这在内侧额叶皮层最为突出（图3B）。这种模式与Hanlon等人的药物提示反应性研究结果、Joutsa等人报道的基于病变的峰值（图3A）以及有效的无创脑刺激目标的电场图（图3C，D）相重叠。

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图4. 基于跨多种物质使用障碍的脑状态靶点选择。从156名非寻求治疗的慢性可卡因使用者（n=55）、酗酒者（n=53）和目前患有烟草使用障碍的参与者（n=48）中获得了对药物线索与非药物线索的大脑反应。分析是在组层面（面板A）和个人层面（面板B）进行的。对于k-means聚类，采用K++算法，在整个156个个体的样本中，103人至少有一个药物簇显著高于中性线索。如面板C所示，对于整个组，EEG 10-10坐标FPz在2 cm（11%）、3 cm（19%）、4 cm（32%）和5 cm（49%）范围内的热点百分比最大。FPz也是酒精线索和烟草相关线索的最佳地点。与可卡因提示反应相关的热点与AF3、AF7和AF5最接近，可能是由前岛叶驱动的。4.来自先前经颅磁刺激临床试验的证据

研究越来越多地支持内侧前额叶皮层的额极方面作为经诊断TMS干预的一个有前途的靶点。至少有12项TMS研究（包括抑制性和兴奋性刺激方案）表明，刺激额叶皮层可以调节参与药物线索反应的皮质-纹状体回路，导致药物渴望和/或消费的减少，但没有一个报告阴性结果。例如，对不寻求治疗的可卡因使用者和重度酒精使用者的额极皮层应用cTBS，降低了对可卡因线索和酒精线索的神经反应，其影响受到灰质和白质完整性的影响。另一项研究发现，cTBS到额额叶皮层的非寻求治疗慢性可卡因使用者和酒精依赖个体降低TMS在几个皮质节点中诱发的BOLD信号，这些节点被认为调节显著性加工，通常被药物线索激活。最近的一项研究74住院患者严重甲基苯丙胺使用障碍表明TMS额极皮层（cTBSFp1），左DLPFC（iTBSF3），或两个目标显著降低渴望，最大的影响大小观察到组收到cTBS左额极皮层。该研究中的渴望得分在5个时间点（基线时和2周内每周两次）使用视觉模拟量表进行评估。在这些评估中，参与者在回忆自己最后一次吸毒的同时，接触了5分钟与药物相关的图像后，对自己的渴望进行了评分，而渴望的变化与焦虑和戒断症状评分的改善呈正相关。

此外，电场引起的图八经颅磁刺激线圈或深部经颅磁刺激（图3D）H4和H7线圈（旨在针对岛叶和内侧前扣带皮层）重叠与病变部位与成瘾缓解（即戒烟容易没有复发）。值得注意的是，经FDA批准用于戒烟的深TMS线圈（H4）通常用于刺激岛叶和外侧前额叶皮质，但其峰值电场强度与内侧额叶皮质目标相交（图3D）。

5. 来自先前tES临床试验的证据

在76项已发表的研究中进行的89项tES实验中，它们成功地调节了对药物的渴望或消费，其中79项使用了单侧试验(13次试验；阳极：F3/F4；阴极：Fp2/Fp1)或双边DLPFC（51次试验；阳极/阴极超过F3或F4）电极。然而，tES产生的电流以复杂的方式流过不同的解剖结构，这意味着峰值诱导场不一定在刺激电极下的皮质区域。研究表明，即使DLPFC被靶向（在F3/F4上有单侧或双侧大电极垫），在健康参与者和SUDs患者中，额极区都受到最强的电场。因此，当“靶向”DLPFC时，额极区域的调控可能介导tES的疗效（图3C）。

6. 来自剂量-反应关系的证据

对脑刺激研究中剂量-反应关系的分析尚未建立良好。据我们所知，目前还没有发表剂量-反应关系分析来探讨SUDs应用中皮质电场与神经反应变化之间的关系。然而，我们研究了大脑皮层上的个体化电场分布模式在多大程度上可以解释tES的神经生理结果。额极皮层是发现场强与DLPFC上双侧经颅直流电刺激（tDCS）的神经生理反应相关的区域。在一个标准的功能磁共振成像药物提示反应性任务中，甲基苯丙胺使用障碍患者的更高的电场强度与药物>中性对比剂中更大的BOLD信号变化相关。在60名甲基苯丙胺使用障碍住院患者队列中，单侧DLPFC刺激也显示了正常电场成分与药物>中性对比中BOLD信号变化之间的显著相关性。这一发现是针对额极区，被确定为人群中电场强度最大的脑区。显著正相关的正常组件的电场和提示反应额叶区（更多的正电场与更大的大胆信号变化）表明tDCS在右DLPFC可以诱发兴奋效应在神经反应药物提示额极皮质。

7. 个体间变异性

尽管来自基于病变、功能磁共振成像、TMS和tES研究的证据表明额叶皮层是SUDs经颅脑刺激的潜在靶点，但个体水平结果的可靠性和通用性仍然值得怀疑。在不同的临床人群中——积累的证据，重度抑郁症患者——表明对神经调节干预的反应是可变的，很大一部分参与者被认为是无反应。两个主要的因素导致变化：在颅骨和大脑解剖的差异，影响电流和接受刺激剂量在皮层，和不同的大脑状态、功能和连接，这可能导致变化甚至相同的电流模式。第一个因素是头骨和大脑解剖与通过大脑的电场大小和分布模式有关，这些电场与潜在的大脑结构相互作用，应该使用高分辨率结构图像和有限元建模仔细模拟。这些计算方法非常适合于解决参与者对应用脑刺激技术的反应之间的解剖差异性。另一个因素——大脑状态、功能和连通性——则会受到局部或分布式大脑回路的功能组织的影响，这样应用的大脑刺激就会与潜在的大脑状态相互作用。为了更好地理解大脑状态如何影响反应变化，可以使用功能磁共振成像数据等大脑映射工具来回顾性调查受试者内部或受试者之间的差异。这两种大脑因素的变化可以根据从当前人群的脑流量和功能活动图中提取的相关测量值的强度和位置来量化。对额极皮层刺激的反应可能会发生改变，例如，根据额极皮层或与额极皮层强烈连接的大脑区域内的最大电场的位置和强度。

在组水平上，不同药物相关线索下的电场分布模式和功能状态表明，电场和功能活动在不同SUDs人群（如酒精使用障碍）中主要集中在额极皮层周围。然而，根据定义，群体级地图不能代表个体间的电场和功能连通性或活动的变化。虽然一些临床试验已经实施了使用个体化数据（例如，组级电场或基于连接组的数据）来确定脑刺激研究的皮层目标，但在抑郁症领域的发现强调了发展个体化目标选择和刺激优化策略的必要性。两个例子的个体差异的重要性在一组参与者当针对额极皮层1)广泛可变的位置和强度之间的连接额叶皮层和杏仁核对药物线索（图5），和2)的显著变化的位置和强度的电场在额极皮层在DLPFC tES个人甲基苯丙胺使用障碍（图5B）。这强调了在未来的额颞叶皮层刺激研究中，在个体水平上的精确功能映射的重要性。

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图5. 针对额极皮层的个体间变异性。个体间的差异根据强度和两个主要差异来源的位置来可视化（点代表个体被试的数据）。面板A说明了大脑状态的因素。组水平额极皮层-全脑心理生理交互作用（PPI）分析显示杏仁核有显著的聚类，组水平杏仁核-全脑PPI分析显示额极区有显著的聚类。在左侧面板中，每个被试在每个方向上的PPI强度。在右图中，每个被试在MNI空间连接脑区的杏仁核到全脑峰值位置；正PPI连接为深绿色，负PPI连接为浅绿色。面板B说明了大脑结构因素。左边的面板显示了两种最常用的电极蒙太奇，F4-Fp1和F4-F3所模拟的电场分布模式。每个电场的第99百分位（通常位于额极区）的个性化强度；F4-Fp1为红色，F4-F3为蓝色（左面板）。每个被试在蒙特利尔神经学研究所空间的峰值电场位置（右面板）。结果报告了60名甲基苯丙胺使用障碍的参与者。DLPFC=背外侧前额叶皮层。

8. 额极皮层刺激的类型：兴奋性或抑制性刺激

在确定了一个有希望的神经调控靶点后，下一步是确定最佳的刺激方案，这包括决定是增加还是减少额极区域的活动。使用tES/TMS工具增加皮质兴奋性的最成熟的方案是阳极tDCS和iTBS和高频TMS（5-20Hz）。然而，这些方案可能与潜在的大脑状态或神经元结构相互作用，从而导致抑制作用。虽然阴极刺激、cTBS、单脉冲刺激和低频刺激通常被认为会诱导抑制作用，但这些方案也会在某些剂量、状态或区域产生兴奋效应。考虑到这些刺激方案对神经兴奋性的不同影响，研究额极刺激类型（例如高频和低频经颅磁刺激）如何影响行为（例如药物消耗）或神经（例如BOLD信号变化）结果可能具有挑战性。

功能神经成像数据本身并不能提供关于神经调节获得首选行为结果的方向性的信息，即使已经建立了首选行为的目标区域的基本因果关系。例如，功能磁共振成像药物提示反应性数据通常不提供任何方向，说明是激活有助于渴望诱导，应该负调节（抑制性）还是试图控制渴望，应该正调节（兴奋性）。在Joutsa等人衍生的基于病变的网络中，额极皮层显示出相反的病变连接谱，导致成瘾缓解，容易戒烟，没有复发（图3A）。他们假设，具有相反连接性的区域（如额极皮层）应该是兴奋性脑刺激的良好目标，基于的逻辑是，与导致成瘾缓解的病变的连接性相匹配的区域应该是良好的病变目标（如副扣带回和前岛叶）。这一假设似乎与深层经颅磁刺激线圈的使用很一致，包括FDA批准的戒烟线圈，它在内侧前额叶皮层使用高频刺激，通常被认为发挥兴奋效应（在所有三个针对SUDs的深层经颅磁刺激研究中）。然而，这个提议并不符合cTBS或单脉冲TMS结果，使用皮层抑制模式，导致显著降低BOLD信号和减弱刺激诱发活动内侧前额叶皮层。目前还不清楚这是否与tES的结果相一致。虽然向内电流（阳极效应）被认为增加了兴奋性，而向外电流（阴极效应）是抑制性的，但许多tES研究表明，阳极和阴极开关也有同样的效应。在TMS研究中，与tES一样，一定比例的参与者表现出与通常方向相反的效应或根本没有效应。

因此，我们还不清楚我们是否应该旨在促进或抑制额极区域的活动。如果我们和高强度分别倾向于抑制和促进、脉冲数量、电场方向（向内或向外）、刺激持续时间和大脑状态。例如，一项对28名难治性暴食清除饮食障碍患者的研究发现，在背内侧前额叶皮质上进行的30次10 Hz经颅磁刺激的结果依赖于基线功能连接，因此有应答者的基线额纹状体连接低于无应答者。因此，在未来的研究中，研究设计中应考虑刺激结果的状态依赖性和刺激期间大脑状态之间的动态转换（例如，通过设计一个任务来优化目标参与或个体水平的目标参与或刺激剂量）。

虽然大脑对刺激的反应已经被发现超出了神经控方案中预期的“兴奋性”或“抑制性”效应，但对脑刺激的兴奋性和抑制性效应的描述通常是基于运动撤销电位（MEP）数据。然而，直接比较MEP和静息状态下脑回路功能连接的变化显示没有增加内侧额叶皮层中包含谷氨酸能锥体细胞和GABA能中间神经元的皮层的局部场电位，其对传入目标的放电的影响仍不确定，是导致净增加还是减少。虽然功能连接可以评估大脑区域之间的时间相关性的方向和强度，但需要一个更机械的神经生物学研究来独立评估每个节点的活动幅度。总体效果可能会受到几个因素的影响，包括刺激强度与这两种测量方法之间的相关性。在大脑回路水平上，无论兴奋性和抑制性刺激是否产生相反的效果，它们都有破坏或调节连接的潜力。例如，静息态功能连接是基于两个时间过程之间的相关性来测量的，这意味着一个区域的兴奋性或抑制性刺激可以改变其时间过程，降低其与其他大脑区域的相关性。这种连接性的中断可以在兴奋性和抑制性刺激下发生，从而导致电路调制。例如，一项研究使用了深度与假刺激相比，1 Hz和10 Hz单次刺激时，右侧脑岛的TMS报告脑岛和mPFC之间的连接中断。即使在MEP水平上，也有研究表明，对cTBS的反应在个体间存在显著差异；在一项研究中，约57%的参与者显示皮质兴奋性下降，而其他参与者显示增加或没有变化。因此，兴奋性和抑制性刺激可能不一定对额极区产生相反的影响，这可以用两种刺激模式下的个体间的高变异率来解释。

9.额极皮层刺激的耐受性

针对额极区的一个问题与耐受性和不适有关，特别是在阈上技术中，如TMS。我们研究了经颅磁刺激在额极区域的可行性和耐受性，结果显示，在静止运动阈值110%的额极区域的耐受性良好，与经颅磁刺激更明显的不适无关。在129名在额极区接受多次经颅磁刺激的患者中，没有人因疼痛或不适而未能完成治疗。在关于额极区的tES研究中，没有参与者报告不良反应。例如，它已经表明，应用1或1.5 mA tDCS阳极/阴极在额极皮质/顶点通过5×5厘米电极阳极和10×10厘米电极阴极可以容忍，并应用tDCS通过两个5×6厘米电极在额极皮质和前臂也可以容忍。总之，当考虑到斜坡程序时，额极皮层的刺激通常是很好的耐受性。在未来的研究中，实施新型TMS线圈或电极放置有助于提高额颞叶皮质刺激的安全性和耐受性。

10. 针对额极皮层的其他方法和效果

虽然针对额极区和回路会有一些直接的影响，但最近的研究已经证明了通过皮层-皮层下连接间接靶向皮层下区域的可能性。例如，腹内侧前额叶网络由皮质、皮质下和纹状体节点组成，通过经颅脑刺激技术，将额极皮质作为该网络的一部分，可以间接调节该网络的其他部分。同样，间接靶向额极区也可以通过其他在结构或功能上与之相连的大脑皮层区域来实现。先前的研究已经确定了额颞叶区和颞叶的其他皮质区域之间的紧密联系，如颞上回和内侧颞叶皮质。来自病变研究的成瘾缓解回路还包括正连接（脑岛、扣带、DLPFC)和负连接（额极）区域。因此，虽然额皮叶皮层是最有前途的无创脑刺激靶点之一，但它可能只是通往整个网络的门户，而多位点刺激可能通过调节连接的脑区进一步促进效果。例如，它已经发现，联合刺激DLPFC和额极皮层（结合iTBS在DLPFC和cTBS腹内侧PFC）减少渴望比更有效地刺激DLPFC（使用iTBS）或额极皮层（使用cTBS）单独治疗患者严重甲基苯丙胺使用障碍。

11. 行为/大脑状态

人们越来越认识到大脑“状态”对tES/TMS效应的方向性和振幅的意义。这可以从使用TMS收集主动运动阈值和静息运动阈值之间的对比中看出，即使是轻微的肌肉参与也能显著增强TMS诱发的反应。虽然这在运动系统之外更难测量，但它也出现在创伤后应激障碍（110）、强迫症（OCD）和成瘾等情况下。在这种情况下，被试经常得到一个挑衅脚本参与特定的大脑状态（例如，想象他们最大的触发渴望，听一个音频脚本指令处理香烟和打火机，和查看烟草的图片线索），和有针对性的大脑区域似乎更响应诱发电场。这个想法是，某些大脑网络是由一个特定的任务触发的，比如挑衅，由于它们现有的激活，它们更容易受到tES或TMS的调节。例如，Dinur-Klein等人发现，在一组有烟草使用障碍的参与者中，在呈现烟草相关提示后进行刺激时，刺激刺激更有效。类似地，FDA批准的强迫症和戒烟方案还包括在每次刺激疗程前引起中等程度的强迫症困扰或渴望，预计基于刺激的脑刺激研究的使用将继续增加。因此，在神经调控过程中，设计一个适当的任务来优化针对理想的大脑区域，如额极皮层，可能是至关重要的。

12. 未来方向

未来对SUDs神经调控的研究方向可能包括网络水平的剂量反应研究，整合个人和群体水平的数据。通过操纵内在的或外在的变量，如正在进行的对于大脑状态和刺激参数，就有可能描述剂量-反应关系，并表征目标脑网络的反应谱。此外，病变/fMRI/PET的全脑映射，收集tES/TMS诱发的BOLD信号变化，以及将结果与计算头部模型的整合，可以帮助识别行为任务表现或临床结果变化的网络来源，如药物渴望或消费。

未来为个体量身定制的试验，如斯坦福神经调控疗法和闭环tES、TMS-fMRI或EEG，可以帮助快速有效地针对特定的大脑区域，达到每个人的最佳刺激剂量。在未来的研究中，应优先考虑被试之间在额极皮层上的差异，并在个体水平上找到可靠地测量大脑反应/目标的方法。在未来的临床试验中，记录每个人的刺激线圈或电极蒙太奇的确切位置，可以帮助绘制反应/靶点的异质性，最终在个体水平上建立最佳靶点，并导致SUDs治疗设计的实用改进。

13. 结论

基于脑损伤图、功能磁共振成像药物线索反应性研究以及先前成功的经颅脑刺激电场模拟的证据表明，汇聚并支持额极皮层作为各种物质使用障碍经颅刺激的目标。此外，我们的证据表明，即使额极皮层不一定是预期的刺激目标，额极皮层也可能介导tES/TMS方案的临床效果。然而，还需要进一步的研究来确定目标区域的最佳个体化额极坐标和刺激剂量和模式，以在个体和群体水平上最大限度地提高临床效益。

参考文献:Converging Evidence for Frontopolar Cortex as a Target for Neuromodulation in Addiction Treatment.