Biological Psychiatry：压力诱导网络重构的时空动态反映负性情感

背景：适应不良应激反应是情绪和焦虑障碍病因学中的重要危险因素，但确切的病理机制仍不清楚。绘制急性应激诱导的神经生理变化的个体差异，特别是在神经激活和功能连接(FC)水平上的差异，可以为了解个体应激反应的变化与疾病风险之间的联系提供重要的洞见。

方法：采用一种既定的社会心理压力任务，两侧有两种静息状态，我们测量了217名有和没有情绪和焦虑障碍的参与者对急性压力和恢复的主观、生理和大脑反应。为了估计压力诱导激活和FC的块方向变化，我们在预定义的压力相关区域内使用基于去噪时间序列的分层混合效应模型。我们使用弹性网络和支持向量机预测了应激阶段(预期、应激和恢复)和应激反应的跨诊断维度的个体间和个体内差异。结果：我们发现了四个随时间变化的FC明显变化的子网。FC而非激活轨迹预测了应激阶段和心率增加。关键的是，跨网络的个体时空变化轨迹也预测了负面情绪，但不能预测是否存在情绪和焦虑障碍。

结论：应激诱导的脑网络重构的时空动态反映了负性情感的精神病理维度的个体差异。这些结果支持了情绪障碍和焦虑障碍的脆弱性可以在网络动力学水平上最好地概念化的观点，这可能为改进个体风险预测铺平道路。

1. 简介

生活中经常出现压力情境，而适应性反应对心理健康至关重要。同样，适应性不良的应激反应，如长时间焦虑、广泛的反刍和消极的应对策略，是精神障碍，特别是情绪和焦虑障碍的常见症状。生理上，适应性不良的应激反应反映在内分泌失调和自主调节。应激反应可以分为三个阶段：预期、急性应激和恢复，情绪和焦虑障碍的改变发生在各个阶段。抑郁与内分泌应激反应的改变有关。与抑郁相关的人格特征，如消极情感或特质焦虑，具有共同的基因标签，也会跨阶段影响内分泌应激反应。此外，负性与对压力的负性情绪反应相关，并调节应激生活事件对抑郁的影响。具体而言，情绪障碍和焦虑障碍表现为适应性不良的压力相关认知。例如，消极的应对方式和抑郁时的过度沉思与较慢的压力恢复有关，而分心与较快的恢复有关。弹性应对方式，如认知重新评估或使用社会支持，表现出更快的恢复和减少预期压力。

在神经水平上，应激反应的特征是显著性(SN)、默认模式(DMN)和额顶叶网络的动态变化。因此，在压力后40分钟内，关键网络节点之间的功能连接(FC)发生了变化。情绪和焦虑障碍在这个与压力相关的区域网络中持续表现出失调，这表明与急性压力反应有关的大脑网络也在失调中受到慢性影响。相比之下，先前对健康参与者或有精神障碍的青少年的研究表明，特质焦虑与应激诱导的激活改变有关。然而，大多数研究关注的是任务过程中压力诱发的平均激活。因此，我们对压力相关区域在不同压力阶段的动态变化知之甚少，尽管新出现的证据已经强调了动态网络重构在精神障碍中的重要性。同样，与静息状态下的FC相比，任务诱导的FC变化改善了与表型差异的对应关系，并被认为是跟踪精神障碍改变的一个有希望的目标。因此，识别应激反应导致精神病理学风险的个体特征，可以帮助确定潜在的干预目标[例如，非侵入性脑刺激技术]，并改进在临床试验中研究网络扰动的手段。在这里，我们使用一个压力诱导的激活和FC变化的层次模型来描述网络重构的轨迹跨越压力阶段。利用应激适应的个体FC特征，我们发现了不同应激阶段间FC的动态变化，并预测了个体间负性情感的差异。因此，我们提供了急性应激反应和精神病理学之间的联系。

2. 方法简述

该样本被招募作为精神障碍生物学分类研究的一部分[ClinicalTrials.gov：NCT03984084(54)]。它的特征与广泛的情绪和焦虑障碍的参与者，包括常见的共病，和未受影响的个体。在这里，我们纳入了217名参与者。

压力任务(图S1)被纳入到第二次功能磁共振成像(fMRI)会话中，因此参与者不是fMRI新手。到达后，首先采集唾液样本(T1)用于皮质醇评估，大约20分钟后，在73名(33%)参与者放置静脉导管进行额外的血液采样之后，在进入扫描仪之前，采集第二次唾液样本(T2)。在完成情绪面部匹配任务(w12分钟)和基线静息状态测量后，参与者使用BSKE (Befindensskalierung nach Kategorien and Eigenschaftsworten)量表对自己当前的情绪状态进行评估。心理社会压力范式来自蒙特利尔压力成像任务，在该任务中，压力是通过执行带有时间压力和负反馈的算术任务诱发的，对应于温和的实验室压力源，皮质醇反应率为47%至65%。这项任务持续了大约25分钟，包括一个没有负反馈或时间压力的预压力阶段，接着是一个有心理社会压力诱导的压力阶段，以及一个压力后阶段(类似于预压力)。每个阶段包含五个任务块(60秒)和休息块(40秒)。我们使用光体积描记法(补充)测量心率(HR)。任务完成后，评估情绪状态并采集唾液样本(T6)。躺在扫描仪外休息30分钟，然后进行静息状态扫描，评估主观情绪和唾液皮质醇(T8)。在额外采血的参与者中，在任务前、任务中和任务后(T3 T8)在扫描仪中采集样本。

以贝克抑郁量表(BDI)和状态-特质焦虑量表(TAI)为研究对象，对状态型和特质型抑郁症状和负性影响进行测量。为了测量不良和适应性心理应激反应，我们采用了不确定性不耐受量表(IoU)、压力应对量表(stress verarbeitungsfragebogen)和弹性量表(resilience -11)。

简单地说，MRI数据采集在3T GE扫描仪(Discovery MR750)上。功能数据为压力任务755张T2*加权回波平面图像，各静息状态155张回波平面图像。预处理在MATLAB 2018a和SPMv12中进行。使用DARTEL对fMRI数据进行切片时间校正、重新排列、归一化到蒙特利尔神经学研究所模板，6*6*6mm³半高宽高斯核平滑。

为了从问卷中提取反映不良应激反应的可解释维度，我们使用了非负矩阵分解(NNMF)。

内分泌应激反应估计为皮质醇浓度在T2和T6之间的变化。由于我们采集了一部分参与者的血液样本，而皮质醇对该过程的反应可能会混淆对任务的反应，因此我们在所有分析中纳入了一个假编码的讨厌因素回归因子，将T1时的反应分为>2.5 nmol/L [0.91 ng/ mL]，与基线(T0)相比，作为任务前皮质醇反应者。与预压力相比，HR对压力的反应被估计为在压力或压力后阶段算术块期间平均HR的变化。受试者对压力的主观情绪反应被评估为测试后积极和消极情绪的变化(各项目得分总和)。

为了将应激诱导的激活变化与早期研究进行比较，我们使用了先前报告的一级对比，包括每个任务阶段[预压力，压力，压力后]的一个任务回归因子。在组层面，我们使用体素多元回归。所有功能磁共振成像和心理测量分析(全脑回归，弹性网络)包括年龄、性别、任务前皮质醇、药物状态和平均对数变换框架位移作为混淆变量。

为了模拟跨压力阶段的动态FC变化，我们从预处理任务和21个感兴趣区域(ROI)中提取平均时间序列(未平滑)和侧翼静息状态。ROI覆盖了先前报道的显示压力相关任务激活和FC变化的区域子集(图1B)，这些在情绪和焦虑障碍中也会改变。区域包括左杏仁核和右杏仁核；下丘脑；尾状；内果皮；海马前部、内侧和后部；岛叶前部和后部；一个区域负责后扣带，背侧前扣带和腹内侧前额叶皮层。使用基于FC的图谱定义区域，除了下丘脑(哈佛-牛津图谱)，因为shen图谱的分辨率太粗糙。对时间序列进行去趋势(线性)、去数据化(以64个标准差进行winsorized)，并使用先前报道的相同协变量进行残差分析，包括6个运动参数、它们的导数，以及分别来自白质和脑脊液的5个成分。为了估计任务前相对于休息状态基线的变化，我们通过匹配原始血氧水平依赖于图像强度(补充)来串联时间序列。

类似于分层广义心理生理相互作用，我们使用分层线性混合效应模型来估计21个ROI(图1B)及其FC的块水平激活变化。

为了降低维数，我们使用分层聚类，用z-标准化和Pearson相关性作为距离度量，定义了在块上显示相似FC变化的边聚类。

为了评估应激诱导的FC变化在亚网络中的预测性能，我们使用机器学习算法来预测应激反应的个体内部和个体之间的差异。

图1 任务设计和分析框架

3.结果

3.1 情绪障碍和焦虑障碍的平均应激反应没有差异

多个层次的任务诱导应激：任务后，积极情绪降低，而消极情绪增加 (图2A)。

同样，HR (图2B)和唾液皮质醇 (图2C)在应激过程中也增加了。在神经水平上，压力导致DMN(后扣带回和角回)、岛叶和背内侧前额叶皮层显著失活，并激活视觉和顶叶皮层(图2E)。与之前的报告相比，有和没有情绪和焦虑障碍的参与者在生理、内分泌或主观水平上的平均压力反应没有差异(图2和表S3)。同样，全脑激活也没有显著差异(图2E)。

图2 心理社会应激任务导致的多模态应激反应在有和没有情绪和焦虑障碍的参与者之间没有差异。

3.2 动态连接变化预测压力状态和HR的变化

为了评估整个压力阶段的压力诱发变化，我们将来自社会心理压力任务和两个侧翼静息状态扫描的数据串联起来(图S1)。为了在单块分辨率下导出压力引起的变化，我们使用了fMRI时间序列的混合效应模型。通过拟合层次模型，更稳健地恢复了组平均的个体偏差。虽然压力相关区域内的压力诱导激活变化在不同区块之间是相似的(图S4)，但在不同的压力阶段，FC的变化在定性和定量上是可识别的(图3B)。为了减少个体预测的维度，我们使用分层聚类方法确定具有可比压力响应的边亚网络。我们确定了四个显示明显压力诱导变化的子网集群(图3和图S4-S6，表S8)。蓝色集群主要反映了跨集团连接(即网络之间的连接，如DMN和SN)，显示FC在应激开始时显著下降，然后逐渐恢复。相反，主要反映边连接的黄色星团在应激过程中显示FC增加。相比之下，绿色簇，主要包括DMN边缘(即78%的DMN连接)，显示FC减少，而紫色簇，主要反映SN边缘[即岛叶、下丘脑、杏仁核、背侧前扣带回皮层]，在整个任务中显示FC增加。

图3 心理社会应激导致功能连接(FC)变化的时空特征

为了验证这些时空剖面反映了实验诱导的压力阶段，我们使用支持向量机在四个子网络中基于个体水平估计预测了不可见块的阶段。压力诱导FC变化预测压力阶段的准确率很高 (图4A)。然而，仅仅基于激活变化的预测仅仅超过了机会水平(40%)(图4B)。使用支持向量回归， FC特征预测了参与者中每个区块的HR的相对变化(图4C)。HR的成功预测不仅是由任务阶段之间的变化(例如，压力期间的更高的HR)驱动的，而且还恢复了压力内和压力后阶段的HR差异(图4D，补充)。压力诱导的HR(压力预压力)增加来自于预测的每个区块的HR变化，与观察到的压力诱导效应相对应 (图4E, F)。总之，四个亚网络中应激反应的时空分布比机会、运动或激活变化更能跟踪应激阶段和生理适应。

图4 在四个与压力相关的子网络中，功能连接(FC)的块状变化可以预测压力状态以及在看不见的块中心率(HR)的个体变化。

3.3 动态连接变化预测负面情感

为了将动态网络重构的差异映射到心理构念，我们使用NNMF导出了基于问卷的维度，以反映个体对压力和精神病理的反应。我们采用单项目反应评估状态和特质因素，包括抑郁症状(BDI)、特质焦虑(TAI)、压力应对、IoU和弹性。最简洁的解决方案显示了五个可很好解释的维度(图5A和表S9)。两个维度捕获了应激恢复表型(恢复力：自我指令；心理弹性：社会/认知应对)，对心理弹性问卷和应对问卷对应分量表中的项目进行了高度加权。相反，两个维度捕获了非适应应激表型(3：IoU, 5：回避/分心)，高度加权了IoU和相应的应对分量表。第四维(负情感)高度加权抑郁症状和TAI项的抑郁因子(图5C)(22)。个体在消极情绪和压力反应性五个维度的得分与个体对社会心理压力的主观反应存在差异(图S10和表S10)。接下来，我们利用弹性网和嵌套交叉验证方法评估了这些应激适应的个体间差异是否可以通过应激诱导的激活和FC变化来预测。单独的块水平变化的激活和FC联合预测负性影响显著优于单独的混杂变量 (图5B, D)。最重要的特征是岛叶和壳核的激活和SN簇FC。此外，通过应激过程中海马前部的激活，以及在预压力过程中DMN和边缘簇的FC较低和在应激过程中FC较高来预测负面影响(图5E, F)。仅使用激活的块水平变化来减少模型的准确性与完整模型相当，尽管名义上的预测性能较低(与单独的FC混合模型相比不显著)。应激诱导的激活变化也可以预测弹性：自我指令，而FC变化不能预测其他心理压力适应的逻辑维度。

图5 四个压力相关子网络中功能连接(FC)的块水平变化预测负性情感。

4. 讨论

应激调节受损在精神障碍中很常见，将个体症状映射到应激诱导的脑网络重构可能有助于增加我们对障碍的病理机制的理解。在这里，我们描述了有和没有情绪和焦虑障碍的参与者在压力任务的三个阶段的激活和FC的动态变化。首先，我们证明了动态压力引起的FC变化，而不是激活变化，预测了瞬时压力阶段。其次，我们发现，时空脑反应谱(激活+ FC)可以预测负性情绪的个体间差异，这是一种高度应激易感性的跨诊断标记。第三，与最近的临床前研究结果一致，表明岛叶协调身体对恐惧的反应，岛叶的激活和SN集群FC的减少是预测负面情绪的最重要特征，提供了SN与压力状态和精神病理维度的联系。这强调了与压力相关的信号动力学有助于揭示表明情感障碍的一个关键精神病理维度的特征，潜在地反映了一个消极的偏见预期。总之，我们提供了动态应激诱导的大脑反应的定量映射，反映了情感处理的心理差异，这可能导致情绪和焦虑障碍的风险。我们的研究结果突出了利用大脑对压力的时空反应剖面中丰富的个体信息的新型分析技术的巨大潜力，支持了情绪和焦虑障碍最好被理解为由不同网络动力学引起的障碍的观点。

参考文献：Spatiotemporal Dynamics of Stress-Induced Network Reconfifigurations Reflflect Negative Affectivity.