双相情感障碍的异常子网络和hub连接:多中心图论分析

神经影像学证据提示双相障碍(BD)的结构网络水平异常；然而，由于样本量的限制和临床异质性的限制，目前的文献中仍然存在一些矛盾的结果。在这项研究中，我们对109名BD1型受试者和103名精神健康志愿者的结构和扩散加权磁共振成像数据进行了横断面多中心研究，以评估BD患者神经解剖学连接障碍的程度。全脑指标、基于排列的统计数据和高度连接节点的连通性被用来比较双相障碍患者与对照组的网络级连通性模式。与健康对照组相比，BD组表现出较长的特征路径长度、弱连接的左额颞网络和增加的富俱乐部连接障碍。我们的多位点研究揭示了双相情感障碍患者的情感和奖励网络连接障碍，并可能指导全球更大规模的研究，以了解人类大脑结构如何影响双相情感障碍患者的情绪调节。

1. 简介

网络科学和图论被越来越多地用于评估使人衰弱的大脑疾病中的大规模神经解剖学连接障碍，可以扩展局灶性神经解剖学神经影像学研究，以探索环路级的白质和灰质组织。尽管一系列神经成像模式的多个指标报告了双相情感障碍(BD)的局部白质病理生理学，但使用图论技术的研究仍然有限，其结果不一致。

网络分析使用结构磁共振成像(MRI)和扩散加权成像(DWI)来绘制一系列神经解剖元素(节点)及其白质连接(边)。节点通常由皮层和皮层下灰质区域定义，连接这些节点的轴突束通过脑束造影得到。然后，大脑的图论属性被用来解释整合和分离在一系列互联或连接组内的特征。整合的测量，包括路径长度和效率，描述了连接节点的最短路径，可以在节点和全大脑水平上解释。子网是相互连接的区域，与子网外的区域相比，子网内的连通性更高或更低，从而产生协调的功能。富人俱乐部是一种整合连接亚单位，对跨多个皮质的连贯整合至关重要。

双相障碍越来越被认为是一种连接障碍综合征，因为灰质和白质成分之间存在复杂的相互作用，主要涉及情绪调节和奖赏相关回路。连接障碍假说表明精神疾病不是由区域特异性的局灶性病理生理引起的，而是由受损的神经解剖整合跨大脑区域网络。迄今为止，BD的图表分析报告显示，异常的整体整合和额叶边缘连接和半球间连接的不连接可能是BD的特征特征。全球整合紊乱与BD报告的白质组织广泛减少一致。在相对较小但临床均质的样本中，额叶边缘减少和更多的后部区域整合被认为是双相障碍的特征。然而，矛盾结果在BD中并不少见。例如，4项研究报告了BD中保留的富人俱乐部连通性，而弱连接缺陷和富裕俱乐部连接增加最近也被观察到。此外，BD功能网络水平的变化趋势似乎涉及特定的功能子系统，这些子系统主要包括默认模式网络、边缘和奖励中心，而不是广泛的。

多中心研究可能会克服小样本的临床异质性，从而产生对真实患者群体更一般化的结果，并通过增加统计力消除单中心研究的歧异结果。为了减少与单中心招募相关的偏差，本研究结合了来自3个国际中心的MRI数据，使用相同的采集协议和扫描仪，使用数据驱动图理论技术来检查BD的解剖网络连接特征。使用标准化的神经解剖模板、增强的功率和临床均匀样本，我们旨在探索BD中先前涉及的神经解剖连接障碍的拓扑结构，同时比较皮层和皮层下区域的连接和相对于对照组的连接。本研究建立在前人对双相障碍脑结构和功能连接以及脑网络组织的研究基础上，旨在进一步阐明双相障碍神经生物学中尚未解决的问题。我们对双相障碍的结构全脑和区域连接障碍进行了探索性研究，包括富人俱乐部连接和富人俱乐部会员。基于以往的结构研究，我们预计双相障碍患者相对于精神健康对照组，将在全脑层面表现出分离和整合方面的大脑结构组织异常;对患者都有负面影响。基于此前在双相障碍小单中心研究中发现的白质异常和连接组连接障碍，我们假设双相障碍中多个子网连接会受到影响。具体地说，我们预计双相障碍中涉及特定局部子系统的异常子网连接模式，涉及情绪调节回路系统的节点，这些节点对患者的情绪调节回路都有负面影响。局部连接障碍，以及全脑连接的减少，将支持双相障碍的神经解剖缺陷可能局限于特定解剖亚网络的假设。

2. 方法简述

这项合作研究纳入了以下3个中心收集的数据：美国宾夕法尼亚州匹兹堡的西方精神病学研究所和诊所;Neurospin实验室和援助Publique-Hôpitaux de Paris，法国；以及德国曼海姆的中央心理健康研究所。简单地说，参与者的年龄在18 - 65岁之间，并且在与精神病学家的临床访谈中符合DSM-IV-R标准的BDI型标准。健康的参与者从媒体公告和登记处招募；他们的标准包括没有Axis-I情绪障碍、精神分裂症或分裂情感性障碍的个人或家庭病史。所有参与者的排除标准包括有神经系统疾病史或伴有意识丧失的创伤性脑损伤史，以及任何MRI禁忌症。

分数各向异性(FA)呈现白质微观结构的体素指数，在连接2个节点的流线上平均。在采用图分析的研究中，流线数是最常用的边权值，在此除FA外也使用流线数。它是通过代表纤维束的扩散方向的体素-逐体素变化来计算的。使用ExploreDTI v.4.8.3使用确定性流线示踪方法重建白质轨迹。实现了一种CSD算法来考虑体素内存在的交叉纤维(lmax=6)。在流线造影重建之后，使用ExploreDTI生成结构连接矩阵，将重建的一组流线与结构分区图谱连接起来，该图谱包括自动解剖标记图谱(AAL -90)坐标、标签和体积。为每个参与者生成无向90x90连接矩阵，并由网络中2个节点之间的平均FA或流线数量(NOS)加权(图1)。

图1 网络分析方法学

利用加权结构矩阵得到了BD网络全脑连接特性的全局参数，包括度、特征路径长度、局部和全局效率以及聚类系数；作为各自90个区域估计的平均值计算。这些测量可以分为整合测量、隔离测量和影响测量。特征路径长度和效率是综合测度，反映了网络通信的效率;具有更短的路径和更高的效率，方便了信息在整个网络中的分布。聚类系数是一种隔离的度量，提供了关于相邻节点共享连接和创建社区的程度的信息;因此，连接越强的节点，网络就越隔离，越稀疏。节点度是衡量影响力的一个指标，节点度高的节点在网络中处于拓扑中心。对全球指标的统计分析使用线性混合效应模型来解释3个研究中心各使用的扫描仪所造成的任何方差，并将研究中心作为随机效应因子。年龄和性别被纳入混淆变量。

基于网络的统计(NBS)工具箱被用来检测子网级别的统计组效应。NBS解决了跨节点之间的一系列互连进行数据比较时通常会出现的多重比较问题。

为了探究上图中节点的平均连通性，我们进行了探索性的富裕俱乐部分析，考察了富裕俱乐部的连通性和组织差异。

3. 结果

参与群体的社会人口统计细节如表1所示。在MRI扫描时，双相障碍患者的情绪以正常为主。

3.1 全局连接

BD组特征路径长度较长;与对照组相比，在度、密度、全局效率和聚类系数上没有差异(表2、图2)。

图2 当连通矩阵采用FA连接权加权时，BD组比HC组表现出更长的特征路径长度

3.2 图特征和临床特征相关性

事后探索性分析评估结构异常是否与疾病持续时间、症状评分、精神病史和BD药物负荷相关，在FA加权矩阵或NOS加权矩阵中均未发现任何具有统计学意义的结果。

3.3 子网分析

通过连接子网络成分分析发现，经FWE校正后，BD组左侧额颞叶组成部分与对照组的13个节点和17个边(NOS加权矩阵)存在组间差异(图3)。具有统计学意义的子网络包括额下盖、额下三角、罗氏盖、岛叶、尾状核、壳核、丘脑、海马、贺氏回、颞中回和颞上回、还有中央脑回前后。与HC组相比，BD组在该子网中表现出更大的连接障碍(NOS加权)。

图3 与HC组相比，在T>2中，BD组的红色节点代表一个密度明显较低的脑区子网(NOS加权);蓝色节点引用由AAL图集定义的其他非重要节点。左半球由额下盖、额下三角、罗兰氏盖、岛叶、尾状核、壳核、丘脑、海马、贺氏回、颞中回和颞上回、中央回前后组成。

3.4 标准化富人俱乐部系数

在密度为k13 ~ k30的NOS加权网络中，发现了一个归一化的富俱乐部系数。在P<0.001进行多次比较校正后，BD组和HC组在密度范围内的归一化富俱乐部系数有统计学显著差异, BD组显示了相对于健康对照组增加的富裕俱乐部密度(图4)。当k被纳入作为一个因素时，研究中心似乎区分了k的不同斜率(补充图1)。然后，预测因子被添加到随机模型中，k似乎对φ有直接效应。站点效应不能解释观察到的诊断效应。

图4 该图显示了NOS加权矩阵中BD和控制的富俱乐部系数φ和k

3.5 富人俱乐部成员在病人和控制组不同

在NOS加权网络中，患者和对照组之间的富俱乐部成员定义在具有统计学意义的网络上对60%或更多参与者的通用连接。相对于富裕俱乐部成员的对照组，未参与BD的节点是右侧额中回和左侧海马体(图4)。在每个诊断组中，富裕俱乐部成员被确认为最高程度的前10%节点。

4. 讨论

在本研究中，我们将图论指标应用于大型多中心弥散MRI数据集，并报告了BD积分指标与对照组的差异。与对照组相比，双相障碍患者表现出较长的特征路径长度和较低的左额颞网络连接。我们还报道了双相障碍中异常的富俱乐部连接，以及相对于对照组的双相障碍的前额中枢缺陷的证据。该研究支持了之前的研究，即识别认知和情绪调节神经解剖回路中的异常结构连接。

在全脑层面，与对照组相比，患者显示出更长的路径，并在其网络中保持全局效率。路径长度在很大程度上受网络中较长的路径的影响，而全球效率主要受较短路径的影响。这表明，与短距离连接相比，更长距离的连接可能会受损，并导致BD整体连接障碍。一项针对儿童和青少年(2 - 18岁)的神经发育研究报告显示，效率和年龄之间存在正相关关系，但路径长度未检测到，这有助于建立一种模型，即这些图形属性，而数学上的相似性可以描述与长期连接发展相关的不同病理生理机制。纵向网络研究有助于进一步了解双相障碍神经组织的发展过程。

我们发现了额颞亚网络受损，这与之前使用本样本进行的局灶性束摄影研究一致，该研究发现与健康对照组相比，患者弓状束左侧前部FA减少。有限的报道显示双相障碍患者额叶下皮层白质连接受损。这可能是由于额下回紧凑的解剖结构。最近的一项图论和子网调查发现额下回的功能连接受损。这项对患有双相障碍的年轻人及其健康亲属的研究报告显示，他们的额颞叶亚网络与目前的研究结果相似，存在连接障碍，但右半球减少。与当前研究重叠的区域包括岛叶、额下回和罗兰蒂盖。额下回与适当的注意、放置情感意义和影响标记有关。很少有研究调查情绪障碍中的语言障碍，额下回在双相障碍中的神经生物学作用一直存在争议。目前的研究观察了额颞以及基底神经节和边缘的解剖学连接障碍，这些都是之前在较小样本中观察到的。涉及语言产生、思维处理和奖励系统的子网络连接减少可能代表双相障碍更多的特征样异常。

5. 总结

该研究表明BD结构失连接，其分布不仅限于额叶边缘网络。与对照组相比，BD组更倾向于左侧的子网连接受损，以及富俱乐部连接增加。图论对扩散成像数据的应用可以识别与双相障碍相关的大规模和亚网络异常，并有助于阐明该疾病的基础神经生物学。

参考文献：Aberrant Subnetwork and Hub Dysconnectivity in Adult Bipolar Disorder: A Multicenter Graph Theory Analysis