高端制剂出海开年破局：中国制剂创新药如何闯关FDA？

21世纪经济报道记者 朱萍 北京报道 继传奇生物西达基奥仑赛和百济神州泽布替尼等创新药闯关FDA成功后，在2023年开年伊始，绿叶制药利培酮缓释微球注射剂Rykindo的新药上市申请获FDA批准，用于治疗精神分裂症成人患者，以及作为单药或作为锂盐或丙戊酸盐的辅助疗法用于双相障碍I型成人患者的维持治疗。

据了解，Rykindo是首个由中国药企自主研发并在美国获批上市的中枢神经系统（以下简称CNS）治疗领域的新药，亦是首个根据联邦食品、药品和化妆品法案第505 (b) (2)条款获得FDA批准上市的由中国大陆制药公司开发的复杂制剂产品。

实际上，业界公认FDA有着全世界最严苛的审查标准，获得美国监管机构与市场的认可，相当于拿到全球各个国家和地区的“快速通行证”，对于未来进一步打开更多发达国家市场及新兴市场都会有所助益。

近年来，包括百济神州等中国创新药企都在进行相关海外布局寻求增量，尤其将在美国上市和市场作为发展重要点，包括仿制药、创新药、改良剂型等。绿叶制药(国际)市场部副总裁周骏向21世纪经济报道记者指出，从国际化战略来看，不同的策略没有对错之分，只有合适与否，每家公司要根据自己研发战略、资源配置、组织能力等来决定自身的国际化方向。

高端制剂突破

据了解，Rykindo基于其微球专利技术平台自主研发，每两周经由肌肉注射一次，通过微球制剂以长效、缓释的方式递送有效成分利培酮发挥作用，该药注射后起效迅速，有助于快速控制患者的精神病性症状，而且在体内的血药浓度平稳，有助于降低剂量依赖性副作用的发生风险，提升用药安全性。在停药后也能快速清除，有利于医生根据患者的病情及时调整治疗方案。

对于精神分裂症的治疗，国内外权威指南均推荐长效针剂作为改善患者治疗依从性、预防复发的重要策略。中国疾控中心精神卫生中心副主任、北京大学第六医院主任医师马弘此前在接受21世纪经济报道记者采访时指出，精神分裂症患者的用药依从性一直是个难题，也是影响疾病疗效、减少复发的关键，长效针剂相比于口服药可以显著延缓复发，降低复发率和住院率，节省直接及间接医疗费用，减少患者家庭因病致贫、因病返贫的风险。

目前已在美上市的长效制剂中包括一个月给药一次的原位凝胶，还有一个月及三个月的长效微晶制剂等。但从制剂的特点来看，一些原位凝胶也易产生突释，给药的过程有一些不方便，配药的过程复杂。

据了解，微球制剂作为新型高端制剂的代表之一，针对临床需求设计释放速度和周期，可持续释放药物一周至数月，并达到平稳释放药物，提高疗效，降低副作用的目的。微球制剂的研发、生产难度大、技术壁垒高。在我国医药“十四五”规划中，国家提出大力发展新型制剂，其中将重点发展脂质体、脂微球、纳米制剂等新型注射给药系统等。

而Rykindo作为中美双报产品获得FDA批准上市，实际也是对中国高端制剂创新的认可。作为一个创新药，其从2015年完成关键临床到2023年历经8年上市，也表明闯关FDA并非易事。绿叶制药集团研发国际高级副总裁孙志刚博士向21世纪经济报道记者透露，绿叶制药2019年3月向FDA提交了Rykindo的上市申请，2023年1月获批，中间与FDA有过多次沟通。

据介绍，向FDA申请药品注册，一般有三条路径，根据美国《药品法》的段落编号，分别简称505 (b)(1)，505 (b)(2)和505 (j)。第一条和第三条路径代表新药（NDA）和仿制药（ANDA）。相对而言，505 (b)(2)这个途径，可以避免505 (b)(1)所带来的时间成本和费用的风险，同时也可以避免505（j）仿制药市场的竞争。505 (b)(2)通常被称为改良新药，因为它在配方、剂型、剂量甚至适应症方面比其参照药物更好。

孙志刚博士进一步介绍称，FDA审评的要求始终围绕三个要点，安全、有效、质量可控。“对于Rykindo，FDA跟我们详细沟通了很多问题，包括临床和药学方面，特别是对研发的小试研究、临床试验、工艺放大还有商业化生产等方面的问题，都问得特别仔细，现场检查的时候也详细看了很多批次的记录。”

其中，商业化生产质量是NDA评审的关键点之一，从FDA的角度来说，一个药品批准前，开展的是相对有限范围的临床，但批准后有大量患者需要使用。“绿叶制药此前开展的所有非临床、临床的研究、CMC的研究等，均为证明该药物的有效性和安全性、且质量稳定，以此才能保障药物对于广大患者的疗效一致。所以从这个角度来说，对于CMC审评的一大重点就是，是否具备商业化的能力，即大规模商业化生产之后，是不是跟临床试验所做的批次质量一致。” 孙志刚博士还分享了一些FDA现场检查的新变化，包括评审员和检查员同时在现场检查，检查涉及到研发及生产的很多具体细节，但总体上离不开两个方面，一是生产GMP合规性，二是研发数据的完整性以及对工艺放大及商业化生产的可支持性。

国产创新出海

除了绿叶制药，近年来也有很多中国创新药企“闯关”FDA，很多药企也加速了其上市申请步伐。

如贝达药业恩沙替尼一线治疗适应症也有望在2023年向美国FDA递交上市申请。2022年11月30日贝达药业在投资者互动平台表示，公司正在积极推进向美国食品药品监督管理局递交恩沙替尼一线适应症的上市申请准备工作。

在2022年底，科济药业针对BCMA的自体CAR-T候选产品泽沃基奥仑赛注射液的中国关键2期临床数据首次亮相于2022年美国血液学会（ASH）年会。科济药业曾表示，计划于2023年向美国FDA提交CT053上市批准的监管申请。

过去几年，“出海”拓展更广阔的市场已经成为所有创新药企的共识。不过，在2022年仅有少数国产新药在FDA闯关成功，其中也有企业因为单一数据不足以证明对美国患者的有效性而被否。

在业界看来，在研发创新价值、临床试验设计、临床数据质量管理等方面，国内企业需要与国际标准全面接轨，与此同时也可以选择不同的方向进行出海。

对此，周骏认为，从国际化战略来看，不同的策略没有对错之分，只有合适与否。每家公司要根据自己研发战略，资源配备，整个组织的能力来决定国际化的方向。“Rykindo是采用505 (b)(2)高端制剂的方式出海，绿叶制药的产品管线中也有不少新分子实体在研产品。其实不论是分子的创新，还是制剂的创新，或是商业模式的创新，创新的目的最终都是为了满足当前尚未被满足的临床需求。”

目前，绿叶制药正在积极推进Rykindo在美国的商业化布局。除了在美国获批，Rykindo已于2021年在中国上市。绿叶制药也在欧洲开发Rykindo，并计划将其推广至全球更多市场。

实际上，目前绿叶制药在全球中枢神经系统治疗领域也有深度布局，如已通过思瑞康、利斯的明透皮贴剂等已上市产品的全球化推广，并在该领域内建立起一定的学术影响力；在研管线方面，另有包括已分别在美国和中国临近商业化阶段的棕榈酸帕利哌酮缓释混悬注射液（LY03010），在中国和海外市场同步开发的注射用罗替戈汀缓释微球（LY03003），以及已在中国获批上市并在美国处于新药上市审评阶段的一类创新药若欣林（盐酸托鲁地文拉法辛缓释片）等在研产品，在中枢神经系统治疗领域形成丰富的产品组合。

作为绿叶制药在美国即将商业化的第一个新药，周骏向21世纪经济报道记者表示，绿叶制药已经为Rykindo规划了两条路径：自建商业化团队以及在美国市场寻找合作伙伴。“目前这两条路径都处在积极的推进之中。从长期战略来看，绿叶制药未来会逐步建立起自己的商业化团队，以满足后续在研管线上市后的商业化需求。”

而对于公众关心的药价问题，绿叶制药称，价格实际上是市场准入的一个重要的组成部分，公司已与美国公立的及商业的医保在进行讨论与谈判，在为更多的患者提供可及性的同时，也体现这款高端制剂的商业价值。