微生物所温廷益研究组在氨基酸代谢重编程方面取得新进展

L-丝氨酸在细胞代谢过程中具有不可替代的生理作用，是多种氨基酸的合成前体。参与嘌呤、嘧啶等核酸碱基的合成；在脂肪的代谢过程中，参与磷脂酰丝氨酸、鞘磷脂等磷脂的合成和细胞膜的形成；丝氨酸还是胞内多种重要生物物质合成所需的一碳单位的直接供体。由于丝氨酸具有重要生理作用，其被广泛应用于氨基酸输液产品、免疫抑制制和肿瘤治疗等医药领域。但是由于丝氨酸处于至关重要的中间代谢位置，代谢转运速度极快，非常不容易积累，导致无法实现直接发酵法生产丝氨酸，致使丝氨酸成为我国氨基酸生产的四大瓶颈之一。

温廷益研究组前期对工业生产菌种谷氨酸棒杆菌的研究发现，L-丝氨酸对维持菌体的生长代谢至关重要，因为由丝氨酸羟甲基转移酶（SHMT）催化的丝氨酸分解为甘氨酸的反应，同时生成细胞生长所必需的一碳单位。丝氨酸积累导致一碳单位的供应不足，明显降低细胞的生长速率并减少生物量。为解除胞内丝氨酸分解代谢和细胞生长的偶联，利用基因组规模代谢网络模型模拟计算，对一碳单位代谢途径进行了重编程：即通过减弱SHMT的表达，同时将大肠杆菌中甘氨酸裂解系统引入谷氨酸棒杆菌，为细胞提供一条新的一碳单位供给途径满足细胞生长需要。新途径的引入，使细胞获得了能够再循环利用甘氨酸为前体合成一碳单位的能力，不仅满足了细胞生长的需要，维持正常的细胞形态，而且使丝氨酸的积累量显著提高。蛋白质组学分析进一步发现了细胞应对一碳单位代谢扰动的调节机制。细胞通过调节参与一碳单位代谢酶的表达，增强不同一碳单位之间的相互转化，通过一碳单位的循环实现代谢平衡，以满足细胞生长的需要。

本研究通过对一碳单位代谢途径的重编程，解决了丝氨酸代谢和细胞生长所需的一碳单位之间的供需平衡，解除了丝氨酸代谢和细胞生长的偶联，突破了抑制丝氨酸积累的瓶颈。本研究建立了设计一条新的代谢路径维持细胞生理代谢的方法，提供了一种平衡细胞生长和代谢产物积累的新策略，为调节微生物细胞代谢合成目标产物提供了新思路。

该研究已于近日在线发表于ACS Synthetic Biology，微生物所张芸副研究员为该文的第一作者，温廷益研究员为通讯作者。该研究得到中国科学院科技服务网络计划（STS计划）（KFJ-STS-QYZD-047和KFJ-EW-STS-078）和国家自然科学基金（3110074）的资助。

文章链接：

http://pubs.acs.org/doi/10.1021/acssynbio.7b00373

一碳单位代谢途径的重编程对细胞生长和丝氨酸代谢的影响