FDA 发布基于生理学的药代动力学分析指南草案

美国 FDA 于 9 月 29 日发布《基于生理学的药代动力学分析的使用 — 用于口服药品开发、生产变更和控制的生物制药申请》指南草案，提供了有关研究用新药申请（IND）申办人、新药申请人和简化新药申请人在开发、评估和使用基于生理的药代动力学（PBPK）的一般性建议。

PBPK 分析使用结合了生理学、种群、原料药和制剂特征的模型和模拟来机械地描述药品的药代动力学或药效学行为。PBPK 分析有助于预测口服药品的全身药物暴露。FDA 建议，“当申办人提交药品申请时，生物制药模型可以指导药物开发关于因配方变更而引起的体内反应，从而支持临床相关决策。诸如此类的计算机方法最终将减轻行业和监管机构的长期负担。”

指南为行业提供了一些较高层面的工作流程（见下表）和使用示例。指南仅适用于口服给药的全身活性药物产品，不适用于局部活性药物产品，包括在进入全身循环之前到达作用部位的口服给药胃肠道药物。FDA 计划对局部作用药品的 PBPK 分析具体案例具体分析。

表. 描述生物制药申请 PBPK 模型的开发和评估的推荐工作流程

FDA 强调了 PBPK 模型在生物制药申请中的几种监管用途，尤其是在支持产品质量方面。例如，模型可用于开发临床相关的溶出标准，以帮助生物预测溶出方法的开发。FDA 在产品开发早期就鼓励对 PBPK 分析的开发，尤其是对于溶出是吸收的限速步骤的产品。

FDA 建议申办人将溶出度特征纳入 PBPK 模型并评估预测的全身暴露量。该暴露应与观察到的体内药代动力学数据相当（正负 10%）。FDA 在指南草案中表示，“为评估该方法，我们建议申办人使用观察到的具有不同释放速率的制剂的体内 PK 数据。”

FDA 还建议申办人考虑相关的溶出度可接受标准 , 这是一种识别和拒绝与关键临床药品生物不等效的药品批次的方法。根据指南，临床上相关的溶出度可接受标准可能比关键临床批次的平均溶出度数据宽，这意味着缓释药品的变化范围超过正负 10%。

指南还探讨了在溶出度之外建立临床相关的药品质量标准的方法。质量属性可以包括原料药质量属性、辅料质量属性、中间体质量属性和成品制剂质量属性。要考虑的生产工艺参数包括包衣参数和压片力。

指南中还给出了与药品申办人将 PBPK 分析用作批准前和批准后变更的质量风险评估相关的内容。在批准前阶段 , 可能意味着将临床批次桥接到准备销售的产品中，以说明化学、生产和控制变更 , 例如在开发过程中配方、生产工艺和生产场地的变更。在批准后阶段，可以支持批准后变更的生物豁免。

整理：识林-Acorn