FDA 发布BA和BE留样合规指南，为企业减轻留样负担

将为仿制药开发节约大量成本

美国 FDA 于 8 月 18 日公布了题为《依据 21 CFR 320.38(c) 保留的生物利用度和生物等效性样品数量的合规政策》立即生效指南。该合规政策指南与保留体内生物利用度（BA）和体内或体外生物等效性（BE）研究中使用的测试产品和参照标准品的留样有关，不再要求留样可以足够执行 5 次全部放行测试，规定了减少的留样标准。

对于新药（NDA）或简化新药（ANDA）产品 BA 和 BE 测试中使用的产品的留样需要足以执行 5 次全部放行测试这一法规要求的讨论有很多。这一要求对于某些产品来说有时非常昂贵，例如定量吸入器和某些局部用药，并且会引发有关麻醉剂产品控制或其它管制物质或化疗剂控制的一些问题。工业界早就表达了这些方面的顾虑，而从刚刚颁发的这一合规政策指南（CPG）看，FDA 也已听取了业界的意见。

首先我们来看看对于 BA/BE 留样量法规要求的背景。根据曾经在最为疯狂的美国仿制药丑闻年代任 FDA 仿制药办公室（OGD）代理副主任的 Bob Pollock 先生回忆，最初这一法规是针对仿制药丑闻和欺诈性 BE 测试中的诡计 — 替换生物等效性样本而制定的。这种欺诈的一个典型例子是当时 Bolar 公司寻求批准仿制 Dyazide 胶囊。Dyazide 是控制血压的药物，是一个很难仿制的产品，BE 测试从未成功过。因此，为克服此问题，Bolar 公司将品牌药胶囊内容物倒入 Bolar 公司自己的胶囊壳内，然后再进行生物等效性测试 — 用品牌药对照装在仿制药胶囊壳中的品牌药。这是在 20世纪 80 年代后期美国广泛的仿制药丑闻调查中发现的，Pollock 曾作为 OGD 和调查小组之间的联系人亲历多起调查。（【历史：反思仿制药丑闻 2014/03/04】，请登录识林查阅此篇资讯。）

Pollcok 指出，这些欺诈行为使 FDA 最终提出并通过了要求保留 BA/BE 测试产品和参照标准品样品的法规，以便 FDA 可以检查鉴别产品，以确保这种欺诈行为不太可能再次发生，并且 FDA 可以采取措施取证评估支持申请批准的研究中使用的品牌药和仿制药测试样品。法规“尤其是 21 CFR 320.38 和 320.63 要求申请人（或其 CRO）保留用于在支持申请或补充申请获批的体内 BA 和体内或体外 BE 研究中使用的待测物和参照标准品的样品。”并且法规尤其指出，需要保留的样品量是完成完全放行测试所需样品量的五倍。

而现在随着分析方法的进步，FDA 已经确定，通常与法规中规定的数量相比，减少的留样量现在足以供 FDA 对样品进行必要的化学和物理检查以确保法规规定的测试产品和参照标准品的鉴别和组成。因此，FDA 根据目前对所涉及风险的理解，不打算强制要求足够数量的留样（足够供 FDA 执行五次申请或补充申请中所要求的全部放行检测），而只要保留较低数量的留样就可以。FDA 表示，留样量的减少将减轻申请人和 CRO 的负担，但仍与 FDA 确保公共卫生的使命相一致。

但是，根据 FDA 的法规程序，FDA 无法通过指南对法规进行更改，需要经历单调冗长的征求意见和法规制定过程。不过，FDA 可以在合理的情形下，决定对此类已经变得过于繁重的现行法规或政策行使自由裁量权。这就是这份即时生效的合规政策指南的作用所在。

FDA 在 CPG 中解释指出，基于新的和改进的分析方法，不再需要给申请人增加负担以按照法规要求保留大量留样。根据 FDA 的评估 ,只需要保留 30 个单位的包含单剂量测试产品和参照产品的留样，或3 个单位的包含多剂量的测试产品和参照产品的留样。

CPG 中通过两个表格（见下）列出了常见的以单剂量单位生产和多剂量单位生产的剂型。这两个表格已经相当全面了，但如果你正在开发的剂型未出现在这两个表格中 , FDA 建议提交受控函寻求豁免保留五倍样品的法规要求。Pollock 表示，这一 CPG 将成为行业的游戏规则改变者，在许多情况下（例如 , 定量吸入器），可为药品开发节约大量成本。

作者：识林-椒