西湖大学/中山大学团队联合发现肠道真菌介导了n-3多不饱和脂肪酸对宿主糖稳态的影响

西湖大学、中山大学的研究人员在Science China Life Sciences杂志发表题为“Association of plasma n-3 polyunsaturated fatty acid with gut mycobiome and implications for glucose homeostasis”的研究工作，该研究发现n-3多不饱和脂肪酸可能会抑制Kodamaea等肠道真菌的定植，减少有害胆汁酸生成，进而对宿主糖稳态调节发挥积极作用。已在肠道定植的真菌Kodamaea可能会削弱膳食n-3多不饱和脂肪酸对于糖代谢的直接调控作用。

人体的DHA、EPA等n-3多不饱和脂肪酸主要来自于海洋鱼类、藻类等食物。此前的动物研究发现，n-3多不饱和脂肪酸可改善胰岛素敏感性，但人群水平上其与2型糖尿病的关系存在较大异质性。近期研究发现，n-3多不饱和脂肪酸与肠道菌群存在密切关联，但人们的目光主要集中在细菌，其与肠道真菌的联系却尚未得到系统深入的研究。肠道真菌不仅能参与宿主免疫调节，还影响肥胖、2型糖尿病等慢病的发展。而膳食营养成分是影响肠道真菌构成的主要影响因素之一，但目前n-3多不饱和脂肪酸是否会影响肠道真菌组成及两者互作对宿主糖代谢的影响仍存在诸多未知。

该研究基于多个人群队列的整合分析，结合真菌基因功能解析和动物实验，揭示n-3多不饱和脂肪酸对糖稳态的调节可能与肠道真菌密切相关（图一）。研究首先采用血液生物标志物分析的方法，客观评估了多个人群队列中n-3多不饱和脂肪酸的长期摄入水平。进一步，基于人群队列的整合分析发现血液中n-3多不饱和脂肪酸的水平越高，肠道中Debaryomyces、Kodamaea和Wickerhamomyces三种肠道真菌菌属的丰度越低。另外，发现肠道真菌Kodamaea可能会影响n-3多不饱和脂肪酸对宿主糖稳态的保护作用。在人群和动物中同时观察到，在宿主不携带Kodamaea的情况下，高n-3多不饱和脂肪酸对宿主血糖具有显著保护作用；而在携带Kodamaea的人群中无法观察到n-3多不饱和脂肪酸与血糖的关系（图一）。

图一、研究概览

通过进一步人群代谢组数据的解析，研究发现Kodamaea导致的这种现象可能与肠道中特定初级胆汁酸，即胆酸（CA，cholic acid）及其结合型甘氨/牛磺胆酸的富集紧密相关（图一）。CA及其结合形式是胆汁的主要构成成分之一，目前普遍认为是由人体肝脏合成的用于帮助脂质消化的重要小分子化合物。肠道中的初级胆汁酸会通过法尼醇X受体（FXR）等代谢调节通路影响宿主的糖稳态。此前多项人群研究发现肠道中CA、GCA等初级胆汁酸水平的异常升高与宿主血糖失调相关。

该研究在人群队列中观察到，Kodamaea携带者的肠道中初级胆汁酸CA、TCA和GCA的含量较高。对真菌Kodamaea的基因组进行解析，发现其携带了较完整的初级胆汁酸合成通路。进一步在C57BL/6小鼠中进行的验证实验证明Kodamaea定植会导致高脂膳食小鼠肠道内初级胆汁酸的过量累积，并影响n-3多不饱和脂肪酸对小鼠血糖的调节作用（图一）。

西湖大学郑钜圣研究员和中山大学陈裕明教授为文章的共同通讯作者。西湖大学博士后肖丛梅、中山大学博士研究生席玥、西湖大学博士研究生王欣宇为文章的共同第一作者。该研究获得国家自然科学基金、浙江省‘尖兵’‘领雁’研发攻关计划等基金的资助。