Pubmed下消化道肿瘤月度进展

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Pubmed下消化道肿瘤月度进展（July 2018）

医统江湖-下消化道学习小组

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容

简

介

1

使用多西他赛、顺铂和氟尿嘧啶联合化疗（DCF）治疗转移或不可切除的局部复发肛门鳞癌的研究（Epitopes-HPV02）：多中心、单臂、二期研究

Docetaxel, cisplatin, and fluorouracil chemotherapy for metastatic or unresectable locally recurrent anal squamous cell carcinoma (Epitopes-HPV02): a multicentre, single-arm, phase 2 study

Stefano Kim, Eric François, Thierry André, Emmanuelle Samalin, et al.

Department of Oncology, University Hospital of Besancon, Centre Hospitalier Universitaire de Besançon, Besançon, France; etc.

Lancet Oncol. 2018, July 2. DOI: 10.1016/S1470-2045(18)30321-8

IF：36.418

背景：在过去的几十年中，肛门鳞状细胞癌的发病率显着增加。目前，还没有找到治疗晚期肛门鳞癌的有效方法。该研究的目的是验证多西他赛、顺铂和氟尿嘧啶（DCF）化疗在转移性或不可切除的局部复发性肛门鳞癌患者中的临床有效性和安全性。

方法：这是一项多中心、单臂、两阶段的研究。一共招募了来自法国25所医院、癌症研究中心和社区医院的患者，这些患者年龄在18岁或以上，病理组织确定为肛门鳞癌，伴有转移性疾病或无法切除的局部复发; ECOG评分为0或1; 根据RECIST标准至少有一个可评估的病变。未接受过化疗的患者接受6个周期的标准DCF方案（第1天多西他赛75 mg /m²和顺铂75 mg / m 2，氟尿嘧啶每天750 mg / m 2共5天，每3周一次）或8个周期的改良DCF方案（ 第1天多西他赛40mg / m 2和顺铂40mg / m 2，氟尿嘧啶每天1200mg / m 2共2天，每2周一次），静脉内给药。建议根据（但不限于）年龄（是否大于75岁）和ECOG表现状态（0或1）来选择标准或改良方案。主要研究终点是研究者评估从第一个DCF周期开始的12个月的无进展生存期。为了达到主要研究终点，66名入选的患者中至少要有11名（17％）在12个月时没有疾病进展。有效性和安全性分析是在改良ITT人群中进行的，改良ITT定义为所有接受了至少一个DCF治疗周期并在12个月时进行了评估的患者。

结果：2014年9月17日至2016年12月7日期间，共招募了69名患者，其中有3名未接受DCF治疗。在接受治疗的66名患者中，36名接受标准DCF方案，30名接受改良DCF方案。该研究达到了主要终点：66例患者中有31例（47％）存活，且在12个月时无进展。 接受标准DCF方案的36名患者中有22名（61％）、接受改良DCF方案的30名患者中有18名（60％）在数据截止时有疾病进展。66名患者中有46名（70％）出现至少一种3-4级不良事件（标准DCF方案36名患者中有30名[83％]，而在改良DCF方案30名患者中有16名[53％]）。 最常见的3-4级不良事件是中性粒细胞减少症（15 [23％]; 8例[22％] vs 7例[23％]），腹泻（12 [18％]; 9例[25％] vs 3例[10％]），乏力（10 [15％]; 8例 [22％] vs 2例 [7％]），贫血（10 [15％]; 6例 [17％] vs 4例 [13％]），淋巴细胞减少症（8例[12％]; 3例[8％] vs 5例[17％]），粘膜炎（7例[11％]; 7例[19％] vs 0例）和呕吐（7例[11％]; 5例[14％] vs 2例[7％]）。改良DCF未观察到4级非血液学不良事件和发热性中性粒细胞减少，而标准DCF出现了3例（8％）4级非血液学不良事件和5例（14％）发热性中性粒细胞减少症。出现了97次严重不良事件（标准DCF方案中69次 [61次与药物相关]，改良DCF方案中28次 [14次与药物相关]）。没有出现与治疗相关的死亡。

结论：在ECOG评分为0-1分的患者的治疗中，与标准DCF相比，改良DCF方案在转移性或不可切除的局部复发性肛门鳞状细胞癌患者中提供了持久的反应和良好的耐受性，因此可以考虑将改良DCF作为这些患者的新治疗标准。鉴于严重不良事件和发热性中性粒细胞减少症的风险更高，不建议使用标准DCF方案。

2

直肠癌—50岁以下的局部晚期直肠癌患者能否从目前的指南推荐治疗中获益？

Rectal cancer patients younger than 50 years lack a survival benefit from NCCN guideline-directed treatment for stage II and III disease.

Kolarich A, George TJ Jr, et al.

University of Florida College of Medicine, Gainesville, Florida.

Cancer. 2018 Jul 9. doi: 10.1002/cncr.31527.

IF：6.537

背景：50岁以下的直肠癌患者发病率正逐年增加，为了验证年轻患者的肿瘤生物学行为可能不同的假设，本研究比较了根据NCCN指南建议的治疗和年龄对患者进行分层后的生存结局。

方法：挖掘2004-2014年间国家数据库（NCDB）中的行经腹根治术且切缘阴性的I-III期直肠癌病例，比较50岁以下及50岁以上患者的生存和标准治疗的结局

结果：共分析了43106名患者，较年轻的患者以女性和少数民族更多见，诊断时分期较晚，更愿意前往综合中心接受治疗。对于年龄小于50岁的患者，根据计算的年龄特异性存活率可知，短期和长期的生存结果均优于老年患者。年轻的I期患者更有可能接受NCCN指南建议以外的放疗，而II期和III期年轻患者接受新辅助化放疗并未有明显的总体生存获益。

结论：对年龄小于50岁的II期和III期直肠癌患者而言，年龄特异性生存数据并不支持NCCN指南推荐的治疗模式，因为接受以根治为目的治疗模式获得的总体生存获益并不明显。这些数据表明，早发的疾病可能在生物学行为及对治疗的敏感性有所不同。

3

直肠癌新辅助治疗后达到临床完全缓解（cCR）患者的长期预后结果——IWWD数据库国际多中心分析

Long-term outcomes of clinical complete responders after neoadjuvant treatment for rectal cancer in the International Watch & Wait Database (IWWD): an international multicentre registry study

Maxime J M van der Valk, Denise E Hilling, et al.

Department of Surgery, Leiden University Medical Center, Leiden, Netherlands

Lancet 2018; 391: 2537–45.

IF：53.254

背景：观察等待策略（W&W）为直肠癌新辅助放化疗后达到临床完全缓解（cCR）的患者提供了一个避免进行手术的机会。但是此前的证据多为特定中心的中小样本研究。IWWD数据库是旨在收集大样本基于患者个体数据的数据库。该研究即为基于该数据库超过1000名患者的描述性分析结果。

方法：各个研究中心在线注册患者的数据，此过程高度安全并经过加密。采集的信息包括基线特征、新辅助治疗、影像学方案、局部复发率和远处转移率以及生存情况。在此研究中研究者严格选择了没有残留肿瘤的迹象的CCR的患者，分析了局部复发、远处转移患者的比例、5年总生存率和5年疾病特异性生存率。

结果：从2015年4月14日到2017年6月30日，共注册了1009名来自47家中心的接受新辅助治疗的患者，其中包括880例（87%）达到严格CCR患者。中位随访时间为3.3年（95% CI 3.1-3.6）。局部复发的2年累积发生率为25.2%（95% CI 22.2-28.5%），88%的患者局部复发都发生在2年之内，97%位于肠壁。880例患者中71例（8%）发生远处转移。5年总生存率为85%（95% CI 80.9-87.7%），5年生存率为94%（91-96%）。

结论：该研究是目前为止对于W&W的样本量最大的研究，已报道和未发表的病例各占50%。研究发现局部复发大多发生在2年内，且局限于肠壁。因而对于这一部分患者，要重视内镜的随访和监控，以确保挽救性手术的及时进行。W＆W后若发生局部复发后绝大多数患者均可进行挽救性手术。

4

D2手术后LN阳性胃癌患者进行同步放化疗的必要性

Necessity of adjuvant concurrent chemo-radiotherapy in D2-resected LN-positive gastric cancer

Jeong Il Yu a , Do Hoon Lim, et al.

Ajou University, Suwon, Republic of Korea

Radiother Oncol (2018), https://doi.org/10.1016/j.radonc.2018.07.002

IF：4.942

目的：通过比较D2切除术后LN+胃癌患者行辅助同步放化疗（CCRT）和单纯辅助化疗（CA）的疗效，来探究D2手术后LN阳性胃癌患者进行同步放化疗的必要性。

方法：该研究纳入从2004年12月至2013年1月接受根治性D2手术及R0切除术后LN+胃癌患者，要求患者无远处转移并行CCRT或CA。

结果：共纳入1633例患者（CCRT组909例，CA组724例），中位随访时间65.4个月（3.9-141.7个月）。CCRT组与CA组的年龄（P＜0.0001）、Lauren分型（P＝0.02）、LN转移数（P＜0.0001）、pN分期（P＜0.0001）有显著性差异（P＜0.05）。

随访期间，419例（25.7%）患者发生复发，CCRT组有236名（26%），CA组为183名（25.3%）。单因素分析显示CCRT和CA组无复发生存率（RFS）无显著差异（P＝0.92）。经调整后，pT/pN分期和PNI在多变量Cox回归分析中有统计学意义。同时，CCRT组的RFS显著高于CA组（P＝0.03，HR 0.801，95%±0.658）。

结论：在D2切除LN转移胃癌患者中，CCRT组的经调整后的RFS明显高于CA组。

5

HER2在循环胃癌细胞中的动态表达及其染色体非整倍突变在靶向性和化疗耐药机制中作用

Evolutionary expression of HER2 conferred by chromosome aneuploidy on circulating gastric cancer cells contributes to developing targeted and chemotherapeutic resistance

Yilin Li 1,4 , Xiaotian Zhang，et al.

Department of GI Oncology, Peking University Cancer Hospital & Institute, Beijing

Clin Cancer Res Published Online First July 16, 2018. doi:10.1158/1078-0432.CCR-18-1205

IF：10.199

目的：当前关于HER2诱导的耐药机制仍停留在离体模型中，而无法模拟HER2表达随治疗的动态改变。本研究检测了进展期胃癌（AGC）患者循环肿瘤细胞（CTSs）中HER2的基因表型及8号染色体，用以探究治疗中HER2的动态变化及其通过染色体非整倍突变产生的耐药性。

方法：回顾性纳入115名患者，其中56名经组织病理确证HER2+（hHER2+）并接受一线HER2靶向治疗加化疗，另外59名只接受化疗。治疗中使用HER2-iFISH检测两组患者CTC中的HER2表型及8号染色体非整倍突变。

结果：本研究发现治疗中不同时间段内CTC的HER2染色体表达呈间断阳性。在hHER2+与hHER2-患者中，检测cHER2+分别占91.0%和76.2%，这与hHER2+病人trastuzumab靶向治疗和hHER2-病人单纯化疗的两组耐药产生有关。8号染色体的非整倍变异与cHER2+相关，进一步导致了Her2+的循环肿瘤细胞产生耐药性。

结论：hHer2细胞病理检测曾经作为常规检测进行，但其争议性较大且阳性率不高。本研究则在CTC中，cHER2+显著性升高。在肿瘤患者中实时检测CTC中cHER2有助于检测肿瘤的耐药性。与此同时，CTC中染色体非整数倍变异诱导的HER2表型改变则有助于阐明相关耐药机制。

6

临床病理特征可以预测ypT0-2直肠癌淋巴结转移吗？

CAO/ARO/AIO-94/CaO/ARO/AIO-04

临床III期研究结果

Can clinicopathological parameters predict for lymph node metastases in ypT0-2 rectal carcinoma? Results of the CAO/ARO/AIO-94 and CAO/ARO/ AIO-04 phase 3 trials

Jens Müller von den Grün a , Arndt Hartmann, et al.

Department of Radiotherapy and Oncology, University of Frankfurt

Radiother Oncol (2018), https://doi.org/10.1016/j.radonc.2018.06.008

IF：4.942

背景：保守胃癌手术方法的关注点在于不可切除的局部淋巴结转移（LNM）可能导致的不良后果。研究了在CAO-94/CAO-04研究中治疗的ypT0-2直肠癌患者的临床病理因素对ypN阳性的预测作用。

方法：对776例行CRT和全直肠系膜切除术后ypT0-2的直肠癌患者的临床病理学因素与ypN状态（ypN0与ypN1/2）的相关性进行了Pearson’s Chi-squared test和Kruskal–Wallis’ test检验。多变量分析采用二分类Logistic回归方法来确定ypN+的独立预测因素。

结果：在ypT0、ypT1和ypT2患者中，LNM（ypN+）分别为6%、20.8%和21.4%。LNM独立预后因素为ypT分期（P＝0.002）和淋巴管浸润（P＝0.020）。在多变量分析排除ypT分期与残余肿瘤直径（RTD）的多重共线性后，淋巴管浸润（P＝0.015）和RTD 10 mm（P＝0.005）与LNM呈强相关性。

结论：ypT分期、淋巴管侵犯和RTD 10 mm是III期临床研究中ypT0-2直肠癌术后LNM的预测因素。因为ypT1-2组中LNM的高发病率，出于安全性的考虑，对于该患者亚组应该非常谨慎地决定是否LE手术。患者病理特征可帮助指导标准CRT后进行LE还是TME的决定。

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