关于NDMA限值计算

有童鞋问到了关于NDMA限值的计算，作为非专业人士，以下概述一二仅供非专业人士吃瓜用，专业人士请绕行。

NDMA基本信息：

中文名：N-二甲基亚硝胺

英文名：N-Nitrosodimethylamine

CAS号：62-75-9

分子式：C2H6N2O

分子量：74.08

按ICH-M7计算（材料和工具：网络+电脑+人脑+国外免费数据库）

第16页在9.2正文结束之后的注（Note）里注4从TD50线性外推举例（Example of linear extrapolation from the TD50）里给出的计算举例

------------------------引用开始

Note 4Example of linear extrapolation from the TD50

It is possible to calculate a compound-specific acceptable intake based on rodent carcinogenicity potency data such as TD50values (doses giving a 50% tumor incidence equivalent to a cancer risk probability level of 1:2). Linear extrapolation to a probability of 1 in 100,000 (i.e., the accepted life time risk level used) is achieved by simply dividing the TD50 by 50,000. This procedure is similar to that employed for derivation of the TTC.

译文：可以根据啮齿动物致癌效应数据，例如TD50值（导致50%肿瘤发生率的给药剂量相当于患癌风险可能性水平为1：2）计算化合物的可接受摄入值。线性外推至可能性为十万分之一（即，所用的已接受的生命周期风险水平），简单采用TD50值除以五万（50,000）。该方法类似于TTC计算方法。

Calculation example: Ethylene oxide

TD50 values for ethylene oxide according to the Carcinogenic Potency Database are 21.3 mg/kgbody weight/day (rat) and 63.7 mg/kg body weight/day (mouse). For the calculation of an acceptable intake, the lower (i.e., more conservative) value of the rat is used.

To derive a dose to cause tumors in 1 in 100,000 animals, divide by 50,000: 21.3 mg/kg÷50,000 = 0.42μg/kg

To derive a total human daily dose: 0.42 μg/kg/day x 50 kg body weight = 21.3 μg/person/day

Hence, a dailylife-long intake of 21.3 μg ethylene oxide would correspond to a theoretical cancer risk of 10-5 and therefore be an acceptable intake when present as an impurity in a drug substance.

计算举例：环氧乙烷

根据致癌效应数据库，环氧乙烷的TD50为21.3mg/kg体重/天（大鼠）和63.7mg/kg体重/天（小鼠）。在计算可接受摄入量时，采用了较低的大鼠值（即更保守）。

计算十万分之一概率致癌剂量，将该值除以50,000：21.3mg/kg÷50,000= 0.42μg/kg.

计算人类每日总摄入量：0.42μg/kg×50kg体重= 21.3μg/人/天。

因此，永久性每日服用21.3μg环氧乙烷对应理论致癌风险为十万分之一是环氧乙烷作为药品中的杂质时可接受的摄入值。

------------------引用完

在TOXNET数据库查得致癌相关数据

https://toxnet.nlm.nih.gov/cpdb/chempages/N-NITROSODIMETHYLAMINE.html

大鼠和小鼠数据分别为0.0959mg/kg/day和0.189mg/kg/day，按上述计算：

大鼠数据外推：0.0959mg/kg÷50,000×50kg体重=0.001918μg/kg×50kg体重= 0.0959μg/人/天

以缬沙坦每日最大给药剂量320mg为例，缬沙坦API中允许NDMA含量为：

0.0959 μg÷320mg = 0.0003μg/mg =0.3ppm

小鼠数据同理外推得到结果为：

0.189mg/kg÷50,000×50kg÷320mg=0.00059μg/mg=0.6ppm

取小不取大（安全起见）来说，就是取0.3ppm了，大概低于这个限度也就是安全的了。

这个限度看起来是蛮低的噢！不过童鞋们要计算自己公司的限度，还要综合考虑制剂最大日给药量和给药途径的。

----以下再讲WHO的IARC（材料和工具：网络+电脑+人脑）----

我们再来看看EMA一再提到的WHO IARC数据，不用说，自然是先上网查数据。

先在IARC查询（IARC首页哈http://www.iarc.fr/），有耐心的童鞋可以从首页一步步查进去，没耐心的童鞋可以直接跳到https://monographs.iarc.fr/iarc-monographs-on-the-evaluation-of-carcinogenic-risks-to-humans/，这是WHO的IARC人体致癌风险评估各论，左侧看到分卷在线检索，右侧则是具体物质的目录和链接。嗯，这个内容可以说是相当滴多，我们直接进交叉索引找我们要的NDMA吧，就是这个

直链https://monographs.iarc.fr/wp-content/uploads/2018/07/cumulative-cross-index.pdf，这是WHO的IARC各论累积交叉索引，在里面直接检索（如果你的网页不能直接检索PDF可下载后再检索）N-Nitrosodimethylamine，在第23页就找到了

表示1972年第1卷，1978年第17卷和1987年增补7里都有它的信息，回来（浏览器退回）前一页目录我们再来下载相关的卷。

在此下载第1卷https://monographs.iarc.fr/wp-content/uploads/2018/06/mono1.pdf

在此下载第17卷https://monographs.iarc.fr/wp-content/uploads/2018/06/mono17.pdf

在此下载增补7 https://monographs.iarc.fr/wp-content/uploads/2018/06/Suppl7.pdf

以下是卷1的封面样子，看起来好古老哦（NDMA在第95-106页）

以下是卷17的封面样子（NDMA在第120-170页）

这是增补7的封面样子（第67页，结果和结论中将NDMA归为2A类，即可能的人体致癌物）

（动物致癌证据充分，人体致癌未证明）

幸运的是，这三本里面都是可电子检索或者左侧有PDF书签可以用的哦，在PDF里打开后利用它的查找功能就能找到我们要的N-Nitrosodimethylamine条目，或者在左侧书签找到，不过就是内容有点漫长，在它的结尾都会有一个综述，数据比较多，大家慢慢看慢慢琢磨，找到自己要的东东就对了。

数据都可以找，剩下的就是API生产商需要说服官方和客户的事情了：自己目前实际水平是多少（要实际检测哦）、准备控制在什么水平（说明这个水平的理由、要订质量标准哦或证明没有，这就要有经验证的分析方法检测结果为未检出了）、准备怎么控制（工艺+检测？）BALABALA