复旦大学研究揭示：肠道菌群及其代谢产物可能加速衰老

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复旦大学的研究团队在《自然·衰老》杂志上发表了一篇题为“Gut microbial-derived phenylacetylglutamine accelerates host cellular senescence”的论文，揭示了肠道菌群及其代谢产物苯乙酰谷氨酰胺（PAGln）在加速衰老过程中的重要作用。这项研究不仅为我们理解衰老的复杂机制提供了新的视角，还提出了通过调节肠道菌群来延缓衰老的新策略。

衰老速度的差异不仅仅由基因决定，外部因素如肠道微生物也在其中扮演重要角色。随着年龄增长，肠道内有益菌的数量和多样性逐渐减少，导致微生物群落的变化。先前的研究表明，将年轻小鼠和年老小鼠的粪便微生物进行移植时，肠道共生菌似乎在加速衰老过程中起到了关键作用。特别是某些微生物代谢产物，如三甲胺N-氧化物和PAGln，被认为增加了患与年龄相关疾病的风险，例如心血管疾病。

人体衰老的根本原因是体内老化细胞的积累和器官功能的衰退。当DNA受损时，细胞周期依赖性激酶抑制物表达增加，阻止细胞正常分裂。p53蛋白在持续的DNA损伤下被激活，进一步促进p21Cip1/Waf1蛋白的表达，干扰细胞周期蛋白与CDK复合体的功能，使细胞周期停滞。在细胞衰老后期，p16INK4a蛋白的表达量上升，通过抑制Rb蛋白的磷酸化，防止细胞从G1期进入S期。

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在这项研究中，研究人员从22岁至104岁的健康个体中采集血液样本，并利用代谢组学技术检测了肠道微生物衍生的代谢物，特别是苯乙酸（PAA）及其后续代谢物苯乙酰谷氨酰胺（PAGln）的浓度。

为了深入探讨这些代谢物对宿主细胞衰老的具体影响，研究人员设计了一系列实验，包括体外细胞实验和动物实验。在细胞实验部分，他们使用不同浓度的PAGln处理细胞模型，以观察其是否能促进细胞衰老。在动物实验中，则通过向小鼠体内注射PAGln，评估其对小鼠衰老进程的影响。

此外，研究人员进行了粪便菌群移植实验，将年轻和年老小鼠的肠道微生物相互移植，以此探究肠道微生物在加速衰老过程中的作用。同时，利用单细胞测序技术，识别出在PAGln刺激下发生衰老变化的特定细胞类型。

在机制研究方面，研究人员采用一系列生物化学和分子生物学方法，详细解析了PAGln如何具体促进细胞衰老的过程，涉及肾上腺素能受体（ADR）和腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）信号通路的变化、线粒体功能以及DNA损伤等多个指标。

研究表明，在22岁至104岁的健康人群中，随着年龄的增长，血液中PAGln及其前体PAA的浓度显著增加。特别是在60岁以上的老年人群中，与PAA生成相关的肠道菌种数量增多，这表明肠道菌群将苯丙氨酸转化为PAA的能力随年龄增长而增强，并且这一变化与衰老过程呈正相关。

进一步的研究显示，PAGln通过激活肾上腺素受体（ADR）-AMPK信号通路，促使线粒体分裂蛋白DRP1磷酸化，导致线粒体碎片化和功能障碍，最终引起DNA损伤和细胞衰老。无论是在体外实验（如人脐静脉内皮细胞和肺成纤维细胞）还是体内实验（小鼠模型）中，这些发现都得到了验证。具体表现为细胞增殖减少、衰老标志物表达上升、线粒体膜电位下降、活性氧积累以及DNA损伤增加。在小鼠肾脏和肺组织中也观察到衰老细胞数量增多、器官功能衰退和纤维化的现象。

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该研究的重大意义在于首次详细描述了肠道微生物代谢产物PAGln如何通过ADR-AMPK-线粒体轴促进细胞衰老的具体分子机制，为理解衰老的代谢调控提供了新的视角，并证明了肠道菌群通过其代谢产物直接参与宿主衰老过程的可能性。

从临床和健康管理的角度来看，PAGln有潜力作为预测衰老进展的生物标记物。针对肠道菌群、肾上腺素受体信号传导或线粒体动力学的干预措施可能有助于延缓衰老或改善衰老相关疾病。例如，卡维地洛（一种肾上腺素受体阻断剂）和ABT263（Bel-2抑制剂，senolytics的一种）在动物模型中的有效性为开发延缓衰老或治疗衰老相关疾病的新型疗法提供了科学依据。

参考

Yang, Hao, et al. "Gut microbial-derived phenylacetylglutamine accelerates host cellular senescence." Nature Aging (2025): 1-18.