「国家杰青/国家优青/洪堡学者」，新发第20篇Angew！

成果简介

通过二氧化碳（CO2）催化羧化来精确合成羧酸是一种非常有吸引力的策略。虽然在不饱和烃的羧基化双官能化方面取得了相当大的进展，但不对称变体明显不够，特别是在处理轴手性烯烃方面。基于此，四川大学余达刚教授（通讯作者）等人报道了第一个催化炔与CO2的阻转异构选择性（atroopselective）羧化反应。作者合成了多种有价值的轴手性羧酸，该羧化反应产率高、化学、区域、E/Z和对映体选择性高。值得注意的是，在sp2-杂化碳-亲电试剂引发的炔的还原性羧化反应中，观察到意想不到的反选择性碳-羧化反应。通过密度泛函理论（DFT）计算和实验测试的机理研究，阐明了乙烯基羧基化反应中手性诱导和抗选择性的起源。

相关工作以《Nickel-Catalyzed Atroposelective Carbo-Carboxylation of Alkynes with CO2: En Route to Axially Chiral Carboxylic Acids》为题在《Angewandte Chemie International Edition》上发表。

余达刚博士，1986年9月出生，2007.07本科毕业于四川大学化学学院；2012.07博士毕业于北京大学化学与分子工程学院；2012.10—2014.12，德国明斯特大学进行博士后研究，洪堡学者；2015.01（28岁）成为四川大学化学学院教授/博士生导师；2018年国家自然科学基金委优秀青年基金；2022年国家自然科学基金委杰出青年基金。研究方向：二氧化碳利用、自由基化学（可见光化学、电化学）、廉价金属催化。

值得注意的是，这是余达刚教授发表的第20篇Angew！

图文解读

作者首先采用1a作为模型底物，NiBr2 DME作为催化剂来测试这种炔的碳-羧基化反应。在所研究的配体中，C2对称双咪唑啉（L1）和双恶唑啉（L2）以较低的产率和对映选择性得到产物2a。增加甲氧基到叔戊基上，在ee为84%上产生最佳的对映选择性，以及高的产物选择性。DMAc可进一步提高对映选择性至92%，而NiCl2的产率为88%，ee为92%。同时，叔丁氧基（1c）和叔戊氧基（1d）的立体要求使产物具有较高的收率和选择性。甲基（1e）、环己基（1f）和叔丁基（1g）等供电基团进行反应时，收率高达90%，ee为97%。一系列官能团，酯（1h-1l）、烯丙基醚（1j）、丙炔醚（1k）和二氢苯并呋喃（1q）具有良好的耐受性，以高收率和对映选择性提供碳-羧基化。

图1.不饱和烃与CO2的催化不对称羧化反应

表1.配体筛选和条件优化

图2.底物拓展

通过3 mmol底物1c的反应很好地得到2c'，产率82%，ee为93%。作者使用2u作为手性羧酸（CCA）配体，测试了其在吲哚3与马来酰亚胺4共催化不对称C-H活化中的活性。在非优化条件下，C-H加成产物5的ee为65%，表明新合成的手性羧酸可能是实现不对称诱导的潜在手性配体。

图3.放大反应及产品应用

作者提出了一种可能的转化机理：1）溴乙烯1与Ni(0)L*I的氧化加成生成乙烯基Ni(II)L*物种II，其倾向于通过Zn还原生成更具亲核性的乙烯基Ni(I)L*物种III；2）通过在乙烯基Ni(I)L*物种III的C(sp2)-Ni键上高度区域和立体选择性地2, 1-顺式插入炔基，生成了手性乙烯基Ni(I)L*物种IV。Z-异构体IV可能经过烯基Ni的Z/E异构化，形成手性乙烯基Ni(I)L*物种IV'。IV′与CO2的顺序亲核加成形成羧酸Ni物种V，然后易被Zn还原，最终释放羧酸Zn物种VI并再生Ni(0)L*物种I。当加入10当量的水时，实际上得到了两个环化质子化产物syn-2d'-H和anti-2d'-H，产率分别为26%和32%，表明在反应过程中烯基Ni中间体IV和IV’发生了Z/E异构化。

图4.可能的机理

图5.对照实验

通过密度泛函理论（DFT）计算，作者研究了可能的反应机制，并获得了观察到的高区域、立体和E/Z选择性的理论解释。以1c-配位中间体1-IN为起始零点，然后通过三元环过渡态3-TS形成乙烯基Ni(II)L*物种4-IN进行氧化加成，活化自由能下降形成乙烯基Ni(II)L*物种4-IN。在9-TS中，OtBu基团与手性配体的iPr基团表现出较大的排斥相互作用，而在7-TS中，相应的空间排斥作用不太显著。因此，7-TS的相对自由能较低，产生的主要对映体为8-IN。乙烯基Ni(II)L*物种4-IN直接环化（通过19-TS）生成(R)-乙烯基Ni(II)L*中间体20-IN需要25.0 kcal mol-1的激活自由能，其相对自由能比7-TS高21.0 kcal mol-1。因此，C-Ni(II)键的直接炔基插入可以被排除。

此外，8-IN的异构化通过η2配位过渡态11-TS形成Z-异构中间体12-IN，能垒为16.0 kcal mol-1。在CO2插入后，促进C(sp2)-COO键通过三环15-TS形成，生成E-异构羧基化中间体16-IN。结构分析表明，13-TS中CO2和CH2基团位于较近的位置，而15-TS则相反，并且13-TS中C1-C2-C3键角为134.0°，大于15-TS中的129.1°，说明CO2和CH2基团之间的扭曲程度更大。计算结果表明，在12-IN和16-IN中，轴向手性C-C键的旋转在动力学上是不利的，表明不会形成Z-异构体羧化产物。

图6. DFT模型计算

文献信息

Nickel-Catalyzed Atroposelective Carbo-Carboxylation of Alkynes with CO2: En Route to Axially Chiral Carboxylic Acids. Angew. Chem. Int. Ed., 2024,