社恐？可能和这个受体相关

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社会新奇行为是指个体对新出现的社会刺激的反应，这在自闭症谱系障碍（ASD）中往往受到损害。尽管近年来对ASD的研究有所增加，相关的生物机制仍然较少被了解。中山大学李宁宁等研究团队近日于Cell Reports发表文章《GPR158 in pyramidal neurons mediates social novelty behavior via modulating synaptic transmission in male mice》，揭示了一种受体GPR158在调节兴奋性突触传递和影响社会行为中的关键作用，为理解ASD的神经生物机制提供了新的见解。

图1 GPR158敲除对雄性特异性社会新奇行为的影响

首先作者利用包括三箱测试（TCT）、大理石球埋藏测试（MBT）和新奇物体识别测试（NORT），旨在评估小鼠的社会行为和认知能力。结果显示KO小鼠在TCT中对新奇同类（S2）的偏好明显低于WT小鼠，表明社会新奇行为受到影响。在MBT中，KO小鼠与WT小鼠在埋藏的弹珠数量上无显著差异，说明GPR158的缺失不影响刻板行为。NORT结果表明，KO小鼠的识别时间与WT小鼠相当，显示认知能力未受影响。

图2 GPR158缺失小鼠在社会刺激下的兴奋性神经活动降低

之后作者对社交行为后的小鼠脑片进行c-Fos染色，结果发现mPFC和DG脑区的c-Fos阳性神经元数目明显增加，表明其神经兴奋性增加，而其他脑区，如CA1, CA3, VMH等则没有显著的变化，mPFC的NeuN染色也表明，该脑区成熟神经元的数目没有显著变化，说明c-Fos的变化并非神经元数目的影响。

图3 mPFC脑区的GPR158介导小鼠的社会新奇行为

之后，作者利用GPR158的shRNA实现在mPFC对小鼠GPR158 的敲除，结果发现敲除后小鼠的社会新奇行为受到影响。然后利用慢病毒在敲除鼠中过表达GPR158，这种行为的变化则被纠正，说明mPFC脑区的GPR158在小鼠社交行为中的重要作用。

图4 GPR158敲除降低了mPFC脑区的兴奋性突触传递

既然GPR158的敲除导致了动物行为学上的差异，那是否也影响了神经元的功能呢？因此作者利用全细胞膜片钳的方式记录了mPFC脑区的自发兴奋性突触后电位，结果发现敲低GPR158后显著降低了EPSC的幅值，同时也测量了突触间隙的兴奋性神经递质谷氨酸和抑制性神经递质GABA的含量，结果发现敲除GPR158后谷氨酸含量明显下降，而GABA则没有显著的变化。之后作者也利用电镜的手段发现了在敲除GPR158后突触小泡的数量明显减少，上述结果说明GPR158影响了mPFC的兴奋性突触传递。

图5 GPR158敲除导致了包含GluN2B亚基的NMDA受体和VGLUT1表达量下调

那么GPR158是怎么影响神经元的突触传递的呢？作者利用Western Blot的方法发现，敲除GPR158之后导致了突触后膜的NMDAR的一个亚基GluN2B表达量的下调，也导致了兴奋性神经递质转运体VGLUT1的表达量下调，同时也利用免疫荧光染色发现了兴奋性的突触连接（VGLUT1 boutons）的数目减少，该结果为GPR158影响兴奋性突触传递提供了分子机制。

图6 敲除mPFC的谷氨酸能神经元的GPR158影响囊泡胞吐相关的基因表达

之后作者对CamKII-cre小鼠中条件敲除GPR158的小鼠进行测序及GO分析，结果发现敲除后显著下调了钙通道和囊泡释放相关的基因，利用后续的RT-qPCR也证明了这些基因表达的变化。

图7 mPFC锥体细胞中的GPR158通过兴奋性神经元功能调控小鼠的社交新异行为

那么是否能够通过什么方法纠正敲除鼠导致的社交新异行为障碍呢？作者发现在mPFC兴奋性的椎体神经元中表达hM3Dq利用化学遗传的方式提高椎体神经元的兴奋性，结果发现能够逆转GPR158敲除导致的社交新异行为障碍。

总结

总结图

本研究深入探讨了GPR158在调节社会新奇行为中的作用，强调了其在兴奋性突触传递和神经活动中的关键角色。研究结果为理解自闭症谱系障碍的生物机制提供了新的视角，同时也为未来的治疗策略提供了潜在的靶点。但本文尚未对自闭症模型小鼠，即天生具有社交新异行为障碍的小鼠进行实验，后续的研究可以对靶向GPR158的药物能否纠正ASD模型鼠相关的行为进行验证。

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