Adv Sci丨阐明PGRN影响BCR信号传导B细胞分化和IgE产生的分子机制

前颗粒蛋白(PGRN)在支气管哮喘和各种免疫细胞的功能中起着关键作用。然而,PGRN影响B细胞受体(BCR)信号传导和免疫球蛋白E(IgE)产生的机制尚不完全清楚。

2024年10月16日,华中科技大学刘超红、遵义医科大学杜作晨、何志旭共同通讯在Advanced Science 在线发表题为“PGRN Inhibits Early B-cell Activation and IgE Production Through the IFITM3-STAT1 Signaling Pathway in Asthma”的研究论文。该研究旨在阐明PGRN影响BCR信号传导、B细胞分化和IgE产生的分子机制。

采用PGRN敲除小鼠模型以及流式细胞术、骨髓嵌合小鼠模型的建立、全内反射荧光(TIRF)和蛋白质印迹(WB)分析等技术来研究PGRN与B细胞生物学各个方面之间的联系。研究发现,小鼠体内缺乏PGRN会改变外周B细胞亚群,以细胞内在方式促进IgE类别转换,并影响B细胞亚群。此外,PGRN通过调节BCR信号通路、代谢过程和肌动蛋白细胞骨架在B细胞早期活化过程中调节B细胞功能。值得注意的是,PGRN缺乏会导致NP特异性抗体产生减少。此外,研究发现PGRN通过PGRN-IFITM3-STAT1信号通路抑制B细胞活化和IgE产生。该研究结果为支气管哮喘的靶向治疗提供了新策略,突出了PGRN在B细胞信号传导和IgE产生中的关键作用。

哮喘是一种影响全球儿童的常见呼吸道疾病。其主要临床症状是呼吸道炎症和反应性增加,其中几种免疫细胞在哮喘进展中起着关键作用。值得注意的是,B细胞通过产生特定抗体,特别是免疫球蛋白E(IgE),在哮喘的发展中起着关键作用。通过B细胞受体(BCR)信号通路对B细胞的初始刺激会触发B细胞驱动的体液免疫反应,这与IgE的产生密切相关。鉴于IgE驱动的过程在哮喘的发作和加重中都起着关键作用,了解BCR激活的初步阶段及其对IgE相关哮喘的影响至关重要。BCR是一种在B细胞表面表达的跨膜受体,由识别特定抗原表位的膜结合免疫球蛋白组成。当抗原与BCR结合时,它们会诱导结构改变,从而导致内部信号分子(如Lyn、Syk和布鲁顿酪氨酸激酶(Btk))的募集和刺激。这些激酶作用于必需的信号元件,启动后续通路的激活,特别是磷酸肌醇3-激酶(PI3K)和丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)级联。随后,B细胞活化会导致多种事件,包括克隆扩增、类别转换重组以及B细胞分化为抗体分泌浆细胞或记忆B细胞。在哮喘的情况下,B细胞的早期激活为抗原特异性IgE的产生奠定了基础。过敏原与活化的B细胞之间的相互作用导致B细胞分化为浆细胞,从而产生和分泌IgE。反过来,IgE又与肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面的高亲和力IgE受体(FcεRI)结合,为随后的过敏反应做好准备。了解早期BCR激活的复杂性对于阐明IgE介导的哮喘的机制至关重要。通过破译控制这一过程的关键分子事件,可以确定干预和调节B细胞反应的新治疗靶点,从而可能为管理和治疗儿童哮喘提供创新方法。IFITM3(干扰素诱导跨膜蛋白3)在先天免疫系统中起着至关重要的作用,主要因其抑制病毒进入宿主细胞并在宿主细胞内复制的有效性而闻名。它还在B细胞的早期激活中发挥重要作用,特别是在BCR信号的转导中。IFITM3充当PIP3的支架,放大PI3K信号,这对B细胞功能至关重要。这一事件影响B细胞的激活、增殖、抗原反应和细胞粘附。同时,STAT1(信号转导和转录激活因子1)是IFITM3的重要下游信号分子,它在B细胞激活和功能调节中也起着关键作用。STAT1–/–小鼠的存在表明可能参与IgE调节,因为这些小鼠表现出改变的免疫反应。然而,IFITM3-STAT1通路对IgE产生和过敏反应的直接影响仍未得到证实。

示意图(图源自Advanced Science )前颗粒蛋白(PGRN)也称为颗粒蛋白上皮蛋白前体或PC细胞衍生生长因子,是一种多功能糖蛋白,参与各种生物过程,包括细胞生长、存活和炎症。其多效性在炎症疾病中引起了广泛关注。研究表明,PGRN在塑造免疫反应和协调炎症过程方面起着关键作用,这使得PGRN成为研究哮喘根本原因的引人注目的焦点。除了哮喘之外,PGRN在其他各种炎症疾病中的作用也得到了深入探索,包括类风湿性关节炎、炎症性肠病和与神经退行性疾病相关的疾病。在这些情况下,PGRN表现出促炎和抗炎活性,强调了其在免疫调节中的多方面和特定环境的作用。关于PGRN在哮喘中的具体作用,新兴研究已经开始阐明其潜在的参与。最近的研究表明,PGRN表达水平在哮喘患者的支气管组织中发生了改变,表明其与疾病的发展和严重程度有关。此外,PGRN与各种免疫细胞(包括嗜酸性粒细胞和T细胞)的相互作用与哮喘气道炎症和高反应性的调节有关。由于B细胞在IgE产生中起着核心作用,研究PGRN和BCR信号之间的相互作用可能为控制IgE介导的哮喘的机制提供关键见解。阐明PGRN通过BCR信号调节B细胞反应的潜在机制可能导致发现旨在减轻儿童哮喘中IgE相关过敏反应的新型治疗策略。为了研究PGRN在哮喘发病机制中的作用,作者利用PGRN敲除(PGRN KO)小鼠进行了实验。作者的研究结果表明,PGRN积极参与调节B细胞分化、通过BCR信号转导进行的早期B细胞活化以及细胞骨架重排,最终调节B细胞介导的免疫反应。值得注意的是,作者的研究揭示了PGRN影响哮喘相关过程的重要机制。作者发现PGRN可以通过IFITM3/STAT1信号通路抑制IgE(一种重要的过敏反应介质)的产生。PGRN对IgE合成的抑制表明其有可能成为IgE驱动哮喘的新治疗靶点。通过揭示核心分子过程,作者更深入地了解了IgE驱动哮喘的发病机制,并为开发特定治疗方法提出了有希望的方向。作者的发现具有巨大的潜力,可以为IgE驱动哮喘患者开辟替代治疗方法,最终目标是减少疾病影响并改善这些患者的生活质量。

参考消息:https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202403939