《自然》：斑马鱼大脑空间信息表达机制研究突破性进展 | 追问顶刊

相信大家听过著名的汉乐府诗《江南》：

江南可采莲，莲叶何田田，鱼戏莲叶间。

鱼戏莲叶东，鱼戏莲叶西，鱼戏莲叶南，鱼戏莲叶北。

诗中描述了欢快的鱼儿在荷叶下不停的嬉戏玩耍，忽东忽西，忽南忽北。而动物是如何表达外部环境和自身位置并利用这些信息完成空间探索的，是脑科学的重要研究领域之一。2014年诺贝尔生理学或医学奖授予了John O´Keefe、May-Britt Moser和Edvard I. Moser三位教授，以表彰他们构建了大脑定位系统的细胞基础，揭示了大脑内置的“GPS”机制。然而鱼类是如何表达外部环境地图、并进行空间定位的机理，却一直是科学界的未解之谜之一。

▷图1.斑马鱼空间细胞发现 图源：Gon Yishay

为此，中国科学院上海微系统与信息技术研究所李孟研究员与德国马克斯普朗克学会生物控制论研究所合作，使用国际领先的跟踪显微镜技术取得突破性进展，在斑马鱼大脑中发现了与其他物种相似的空间表达与计算机理。相关成果以《幼年斑马鱼端脑中空间表征的群体编码》（A population code for spatial representation in the larval zebrafish telencephalon）为题，发表于国际学术期刊《自然》。

生物通过空间探索生成其外部环境的大脑内在地图。当探索一个陌生的城市时，我们会使用各种线索——某些地标、在一个方向上走了多远的感觉、又或者是一条无法穿越的河流——来创建外部环境的内部地图。在大脑深处一个被叫做“海马体”的脑区中，一组位置细胞在构建外部世界的内部地图方面发挥着关键作用。当处于空间中的特定位置时，这些位置细胞就会激发，并可以自我组织成一系列不同的思维地图。

在哺乳动物上超过半个世纪的研究表明，这种空间地图是由多种信息源创建的，包括远处和近处的地标、环境的几何特征以及动物的自我运动整合。同时，哺乳动物研究揭示了空间认知的关键计算构建模块，从海马体（hippocampus）中位置细胞（place cells，PCs）的开创性发现开始，扩展到内嗅皮层（entorhinal cortex）中的网格细胞（grid cells，GCs）、下丘脑（subiculum）中的边界向量细胞（border vector cells, BVCs）和方向细胞（heading direction cells，HDCs）等。然而，这些模块是何时以及如何在进化过程中出现的，还亟待探索。到目前为止，位置细胞只在哺乳动物和鸟类中发现，而其他物种如何在内部代表外部世界的问题在很大程度上仍未得到解答。

▷图2. 哺乳动物和人类的空间认知相关脑区. 图片出处：Bermudez-Contreras, Edgar et al. “The Neuroscience of Spatial Navigation and the Relationship to Artificial Intelligence.” Frontiers in computational neuroscience vol. 14 63. 28 Jul. 2020, doi:10.3389/fncom.2020.00063

虽然行为学研究显示，空间认知能力在进化早期就已经出现，并存在于硬骨鱼（teleost fish）等脊椎动物中，但之前的鸟类以及哺乳动物之外的物种研究并没有发现位置细胞的明确证据。相反，有人提出硬骨鱼使用完全不同的一组计算单元（例如边界细胞而不是位置细胞）进行空间认知。事实上，关于硬骨鱼大脑中海马体的位置存在与否是一个激烈争论的科学问题，并且存在各种相互矛盾的模型——一种模型认为海马体和副边缘（paralimbic）系统占据了硬骨鱼端脑的大部分区域，另一种模型则认为硬骨鱼大脑中不存在类似海马体的区域。由于缺乏在空间导航过程中硬骨鱼大脑的全面功能数据，这一争论极难解决。

为了解决上述问题，研究团队对自由游动幼年斑马鱼进行了全脑成像，发现了微小幼虫斑马鱼大脑中存在位置细胞的第一个令人信服的证据，揭示了硬骨鱼脑中空间信息的功能特性和解剖分布。令人惊讶的是，与编码方向和速度的细胞（主要集中在鱼类的rhombencephalon区域）相比，大多数位置细胞位于斑马鱼前脑中端脑（telencephalon）区域，其确切功能几十年来一直是争论的焦点。端脑中位置细胞的高浓度可能证实了长期以来的猜想，即该大脑区域是哺乳动物海马体的功能类似物，只是缩小了。这些位置编码神经元可以用来解码动物随时间变化的空间位置。通过将这一群体编码投射到二维活动流形上，研究团队观察到斑马鱼大脑中空间表示随时间的演变。

▷图3. 带有视觉线索的实验场景揭示了幼年斑马鱼脑中的位置细胞

通过系统性的改变外界环境，研究团队发现斑马鱼大脑中编码空间信息的神经元网络可能同时集成了类似于哺乳动物位置细胞的异位（allothetic）和自位（idiothetic）信息。这些空间信息编码神经元显示出组装结构（assembly structure）的特性，这一结果与哺乳动物中最近的研究成果相符，即位置细胞之间的相关性比之前预期的要强。

▷图4. 通过改变环境证明斑马鱼大脑中位置细胞活动参与路径整合

综上所述，本研究证实了在斑马鱼幼鱼端脑中存在编码空间的神经元，表明我们对鱼类大脑空间认知组成模块、早期脊椎动物端脑功能作用、以及空间认知的进化起源等方面取得了重要进展。该项研究表明斑马鱼可作为研究空间信息在全脑尺度表达及处理的全新模式动物，并为开发类脑空间计算及类脑导航提供了理论基础和生物机理支持。

中国科学院上海微系统与信息技术所的李孟研究员在前期“斑马鱼大脑内在状态开关”研究（该成果于2020年发表于《自然》期刊）的基础上，首次在斑马鱼大脑中发现了用于空间信息表达的位置编码神经元。正如作者贡献（Author contributions）部分中所提到的：

M.L. performed the preliminary analysis and first identification of place-encoding cells using data from Marques et al. 2020.

关于追问nextquestion

关于天桥脑科学研究院

天桥脑科学研究院（Tianqiao and  Chrissy Chen Institute, TCCl）是由陈天桥、雒芊芊夫妇出资10亿美元创建的世界最大私人脑科学研究机构之一，围绕全球化、跨学科和青年科学家三大重点，支持脑科学研究，造福人类。

TCCI与华山医院、上海市精神卫生中心设立了应用神经技术前沿实验室、人工智能与精神健康前沿实验室；与加州理工学院合作成立了TCCI加州理工神经科学研究院。