HIV疫苗研究的新动力：研究提出了验证下一步的全面平台

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HIV一直是疫苗设计中的一个难题。最有希望的方法，即针对原始株（Germline-targeting, GT）的策略，提出了一系列免疫接种步骤：首先是激活经验不足的B细胞（即产生抗体的白细胞）的初始注射，然后是一系列越来越接近HIV包膜（Env）蛋白的免疫原。

GT免疫的最终目标是训练B细胞产生能够结合HIV Env上保守位点的广泛中和抗体（bnAbs），这些位点尽管HIV快速多样化，但很少改变。

大量的研究表明初始激活步骤的可行性；现在，在《Science》和《Science Immunology》上同时发表的两篇论文中，来自麻省总医院、麻省理工学院和哈佛大学Ragon研究所的研究人员开发了一个全面的HIV疫苗研究平台，该平台能够验证临床前增强免疫原的下一步，并为抗体反应的基本生物学提供新的见解。

这些文章与斯克里普斯研究所小组在《Science》和《Science Translational Medicine》上发表的手稿同时发表。这四篇论文是研究所之间多年紧密合作的结果，代表了向HIV疫苗迈出的重要一步。

"我们HIV项目的关键工具是人源化小鼠模型，"Ragon研究所的副教授兼科学总监Facundo D. Batista博士解释说。

"通过识别敲入人类B细胞受体作为潜在的bnAb前体，我们可以观察它们如何作为完整哺乳动物免疫系统的一部分对免疫原作出反应。我们使用了基于CRISPR的方法来开发小鼠系，以研究斯克里普斯的合作伙伴开发的针对HIV包膜的几个已知保守位点。"

虽然第一作者研究科学家Zhenfei Xie博士和Xuesong Wang博士都在Ragon研究所的Batista实验室进行了他们各自的《Science》和《Science Immunology》文章的基础工作，每个人都专注于HIV Env上的不同保守位点和免疫生物学的不同方面。然而，两位科学家都对传递格式得出了类似的结论：由Pfizer和Moderna COVID-19疫苗而闻名的mRNA-LNP系统对HIV增强免疫原非常有效。

对于Xie博士来说，斯克里普斯的免疫原设计团队的工作与Batista实验室的免疫生物学工作之间的一致性是关键因素。

"针对HIV-1的bnAbs是HIV感染患者漫长旅程中不常见的结果。Jon Steichen从bnAb和病毒的共同进化轨迹中反向工作，理解它们的结构如何相互作用，然后我们将所有内容移回到体内模型中，我们可以开始观察抗体竞争等更复杂的现象。那次合作对于证明这些非常特定位点增强可以起作用至关重要。"

临床前平台可以解决更基本的生物学问题。可能发展成bnAbs的B细胞系在人类中通常很少见，斯克里普斯团队寻求克服这一困难的方法之一是通过设计能够与具有该潜力的广泛B细胞谱系进行互动的免疫原——但这些B细胞会竞争，限制免疫原的有效性吗？

Wang博士制作了一个模型，该模型具有多个可能的CD4结合位点（CD4bs）bnAbs前体。

"Christ Cottrell开发的mRNA-LNP初免-增强不仅诱导了多谱系前体B细胞反应，而且还触发了类似bnAb的亲和力成熟，"她说。"可以在同一只小鼠中同时成熟多条线。"

现在，挑战将在于结合他们的工作。"我们正处于越来越多针对不同Env位点的免疫原在管道中的阶段，"Batista教授说。

"最终，我们希望将这些项目汇集在一起，开始理解产生对多个位点反应的最佳方式：那时你开始真正限制病毒逃逸的潜力。我们已经在进行这项工作。"

参考信息：

: Zhenfei Xie et al, mRNA-LNP HIV-1 trimer boosters elicit precursors to broad neutralizing antibodies, Science (2024). DOI: 10.1126/science.adk0582

Xuesong Wang et al, mRNA-LNP prime boost evolves precursors toward VRC01-like broadly neutralizing antibodies in preclinical humanized mouse models, Science Immunology (2024). DOI: 10.1126/sciimmunol.adn0622

Jon M. Steichen et al, Vaccine priming of rare HIV broadly neutralizing antibody precursors in nonhuman primates, Science (2024). DOI: 10.1126/science.adj8321

Christopher A. Cottrell et al, Heterologous prime-boost vaccination drives early maturation of HIV broadly neutralizing antibody precursors in humanized mice, Science Translational Medicine (2024). DOI: 10.1126/scitranslmed.adn0223

Rogier W. Sanders et al, Progress on priming HIV-1 immunity, Science (2024). DOI: 10.1126/science.adp3459