DNA损伤和炎症是记忆形成的关键

作者 |Albert Einstein College of Medicine

翻译 |杜雅兴

审校 | 酷炫脑

美工|Jenny

编辑 | 加薪

研究人员揭示了一个突破性的发现：DNA损伤和脑部炎症对于形成长期记忆是至关重要的过程，尤其是在大脑的海马体中。

与以前将炎症与神经系统疾病相关联的观点相反，这项研究突出了通过在海马体神经元中激活Toll样受体9 (TLR9) 通路来促进记忆形成的炎症的关键作用。

这些发现不仅挑战了传统观点对于脑部炎症的认识，还提醒人们不要不加选择地抑制TLR9途径，因为它在记忆编码中至关重要，并存在基因组不稳定性的潜在风险。

关键事实：

意外的记忆机制：脑部炎症和海马体神经元的DNA损伤对于形成长期记忆是必不可少的，这是通过TLR9炎症通路的促进实现的。

DNA损伤和修复：研究发现，海马体神经元经历DNA损伤和修复的循环，将它们组织成储存情节记忆的关键记忆集群。

对抑制药物的谨慎：虽然针对TLR9通路的药物可能具有治疗潜力，但由于该通路在记忆形成中的重要作用和基因组不稳定性的风险，使用时需要谨慎。

阿尔伯特·爱因斯坦医学院（Albert Einstein College of Medicine）的科学家们发现，就像你如果不打碎鸡蛋，你就做不成一个煎蛋饼。你如果没有经历过DNA损伤和脑部炎症，你也无法形成长期记忆。

这一令人惊讶的发现如今在线发表在《自然》(Nature)杂志上。

该研究的主要负责人是Jelena Radulovi，她具有医学博士和哲学博士双重学位。她是爱因斯坦学院Dominick P. Purpura神经科学系教授，精神病学和行为科学教授、以及爱因斯坦神经科学Sylvia和Robert S. Olnick主席。她说：“大脑神经元的炎症通常被认为是一件坏事，因为它可能导致阿尔茨海默病和帕金森病等神经系统问题。但我们的研究结果表明，大脑海马区某些神经元的炎症对于形成持久记忆是必不可少的。”

长久以来，海马体一直被视为大脑的记忆中心。Radulovic博士及其同事们发现，刺激引发了海马区某些神经元内部的DNA损伤和修复循环，从而形成了稳定的记忆集群，即代表我们过去经历的脑细胞群。爱因斯坦学院的博士研究生Elizabeth Wood和拉杜洛维奇实验室的博士后Ana Cicvaric也参与了这项研究，并担任首席作者。

海马体位置

从刺激到稳定记忆

研究人员通过一项小鼠实验发现了记忆形成的机制。他们在小鼠身上进行了轻微的、短暂的电击来形成对电击事件的记忆（情节记忆），然后分析了他们海马区的神经元，发现参与重要炎症信号通路的基因被激活。

Radulovic博士说: “我们观察到在Toll样受体9（TLR9）通路中涉及的基因被强烈激活。这个炎症通路最为人所知的是通过检测病原体DNA的小片段来触发免疫反应。所以起初我们以为TLR9通路被激活是因为小鼠感染了某种病菌。但仔细观察后，我们惊讶地发现，TLR9仅在显示DNA损伤的海马细胞簇中被激活。” Radulovic博士还担任蒙特菲奥雷·爱因斯坦（Psychiatry Research Institute at Montefiore Einstein;PRIME）精神病学研究所的主任。

大脑活动通常会导致DNA出现小的断裂，但这些断裂会在几分钟内修复。但是，在海马体神经元中，DNA 损伤似乎更为严重且持续存在。

触发炎症以形成记忆

进一步分析表明，DNA片段和其他由DNA损伤产生的分子从细胞核释放出来，之后神经元的TLR9炎症通路被激活；这个通路转而又刺激DNA修复复合物在异常位置，即中心体形成。

这些细胞器存在于大多数动物细胞的细胞质中，对于协调细胞分裂是必不可少的。但在不进行细胞分裂的神经元中，被激活的中心体参与了DNA修复循环，这些循环似乎将单个神经元组织成记忆集群。

Radulovic 博士说“数百万年来，细胞分裂和免疫反应在动物生命中高度保守，使生命能够继续，同时提供免受外来病原体侵害的保护。很可能随着进化的过程，海马神经元通过将免疫反应的DNA感应TLR9通路与DNA修复中心体功能相结合，采用了这种基于免疫的记忆机制，从而在不进展到细胞分裂的情况下形成记忆。”

抵制无关信息的输入

在完成炎症过程所需的一周内，小鼠记忆编码神经元被发现以各种方式发生了变化，包括对新的或类似的环境刺激变得更有抵抗力。

Radulovic 博士说“这一点是值得注意的，因为我们不断被信息淹没，而编码记忆的神经元需要保存它们已经获得的信息，而不被新的输入刺激‘分散注意力’。”

重要的是，研究人员发现，阻断海马神经元中的TLR9炎症通路不仅会阻止小鼠形成长期记忆，还会导致严重的基因组不稳定，即这些神经元中DNA损伤的频率很高。

Radulovic 博士说：“基因组不稳定性被认为是加速衰老以及癌症和精神及神经退行性疾病（如阿尔茨海默病）的标志。已经有人提出使用抑制 TLR9 通路的药物来缓解长期COVID的症状。但需要谨慎行事，因为完全抑制 TLR9 通路可能会带来显著的健康风险。”

免疫细胞表面的TLR9