乙肝病毒致命弱点被发现，新研究为开发新型乙肝疗法提供可能

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乙型肝炎病毒（HBV）是一种全球性的公共卫生问题，目前影响着约2.96亿人的慢性感染，每年导致约100万人死亡。尽管现有疗法能够抑制病毒的聚合酶（pol）蛋白，但它们无法彻底根除病毒，且患者需要终身接受治疗。

最近，《Cell》杂志上发表的一项研究揭示了HBV复制过程中的一个关键分子机制，为开发新型靶向性疗法提供了希望。

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HBV的基因组非常复杂，包含重叠的阅读框，这使得病毒能够在遗传稳定性和适应性之间保持平衡。然而，这种复杂性也给科学家们的研究带来了挑战。

洛克菲勒大学等机构的科学家们利用一种新技术将RNA运输到培养的细胞中，产生病毒的DNA、蛋白质和其它产物。通过这种方法，研究人员能够分离出重叠阅读框中蛋白质的功能，并更清晰地观察聚合酶（pol）的作用。研究发现，pol蛋白末端脯氨酸（prolines）对于病毒复制至关重要，这些分子能够减缓核糖体的移动速度，从而为蛋白质提供适当折叠的时间，并增加其与正确RNA结合的机会。

研究流程图

具体来说，科学家们观察到，在合成pol蛋白的过程中，核糖体在即将完成时暂停了工作，这一行为类似于将气球系在孩子的手腕上，确保不会丢失。研究团队推测，这种暂停可能为蛋白质争取到了正确折叠自身结构的时间，这对于其正常功能至关重要。此外，这种延迟还可能增加了蛋白质与相应的正确RNA结合的机会，只有正确折叠并与RNA成功结合的蛋白质才会被最终释放。

这项研究不仅深入理解了HBV的生命周期，还揭示了病毒维持顺式优先复制的机制，为抗病毒治疗提供了新的靶点。研究小组正在探索如何操纵pol蛋白的这一特性，通过干预核糖体停滞来影响病毒复制，为开发能够规避耐药性的新一代疗法铺平道路。

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这一发现为彻底战胜乙肝，保护全球公共卫生安全带来了新的希望。随着对HBV复制机制的进一步理解，未来有望开发出更有效的治疗方法，从而改善数百万患者的生活质量。

参考

Yingpu Yu, Maximilian A. Kass, Mengyin Zhang, et al. Deep mutational scanning of hepatitis B virus reveals a mechanism for cis-preferential reverse transcription, Cell (2024). DOI: 10.1016/j.cell.2024.04.008