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    JCIM| 通过以蛋白质结合位点3D信息为条件的分子生成模型进行从头分子设计

    今天给大家介绍广州再生医学与健康实验室发表在Journal of Chemical Information and Modeling上的一篇关于利用分子生成模型进行从头分子设计的文章。该文提出了一种新的生成模型,该模型通过将蛋白质结合口袋的3D结构信息整合到条件RNN(cRNN)模型中,以控制类药分子的生成。在该模型中,通过粗粒度策略有效表征蛋白质结合口袋,其中口袋的3D信息可以由组成结合口袋原子的的粗粒度库仑矩阵(EGCM)的排序特征值表示。该文使用EGCM方法以及DeeplyTough方法来训练cRNN模型并评估其性能。实验结果表明,基于蛋白质结合口袋信息约束下训练的模型与正常RNN模型相比,生成的化合物与原始X射线结合配体具有更高相似性且对接分数更好。本文的结果证明了受控分子生成模型在靶向分子生成和类药化学空间引导探索方面的潜在应用。

    04

    ICML 2024 | 基于体素网格的药物设计

    今天为大家介绍的是来自Prescient Design, Genentech团队的一篇论文。作者提出了VoxBind,这是一种基于评分的3D分子生成模型,该模型以蛋白质结构为条件。作者的方法将分子表示为3D原子密度网格,并利用3D体素去噪网络进行学习和生成。作者将神经经验贝叶斯的形式扩展到条件设置,并通过两步程序生成基于结构的分子:(i) 使用学习到的评分函数,通过欠阻尼的Langevin MCMC从高斯平滑的条件分布中采样噪声分子,(ii) 通过单步去噪从噪声样本中估计出干净的分子。与当前的最先进技术相比,作者的模型更易于训练,采样速度显著更快,并且在大量的计算基准测试中取得了更好的结果——生成的分子更加多样化,表现出更少的空间碰撞,并且与蛋白质口袋结合的亲和力更高。

    01

    BIB | DeepDTAF:一种预测蛋白质与配体结合亲和力的深度学习方法

    配体与蛋白质之间的生物分子识别在药物发现和开发中起着至关重要的作用。然而,通过实验来确定蛋白与配体的结合亲和力是非常耗时耗力的。目前,已经提出了许多预测结合亲和度的计算方法,其中大多数通常需要蛋白质的三维结构,而这种结构并不常用。因此,需要新的方法充分利用序列水平的特征来预测蛋白质与配体的结合亲和力,加快药物发现过程。作者开发了一种新的深度学习方法DeepDTAF,来预测蛋白质与配体的结合亲和力。DeepDTAF是结合局部和全局上下文特征构建的。更具体地说,蛋白质口袋具有一些特殊的特性,可以直接与配体结合,这种特性首次被用作预测蛋白质与配体结合亲和力的局部输入特征。此外,空洞卷积被用来捕获多尺度的长程相互作用。作者将DeepDTAF与最新的方法进行了比较,实验结果表明DeepDTAF是一个可靠的预测工具。

    07

    Chem. Sci. | 来鲁华、裴剑锋团队开发基于扩散模型的柔性分子对接方法

    基于结构的虚拟筛选(SBVS)能够从大规模化合物库中快速识别潜在的活性分子。分子对接是SBVS中最常用的技术之一,它可以用于预测配体的结合姿态,描述蛋白质-配体的结合强度,并识别关键的相互作用。传统的分子对接方法一般使用刚性的蛋白质口袋作为对接的受体,即当蛋白-配体晶体结构已知时,移除配体分子再重新对接配体回到已知蛋白质的Holo态结合口袋。然而,在现实应用场景下的分子对接任务中,如果事先不知道受体的结合构象,由配体诱导的口袋构象的变动会使得刚性对接方法给出错误的预测。尽管AlphaFold2能够较准确地预测目标蛋白质的结构,但预测的靶标蛋白结构与结合态有一定差别,导致未考虑蛋白质柔性的刚性分子对接方法无法利用预测的结构给出正确的复合物结构。而现有的柔性分子对接方法,受限于计算复杂度,仅能考虑少量的侧链构象变化。一些基于深度学习的分子对接方法,对蛋白质进行粗粒化的主链编码在一定程度上可以克服局部的侧链构象变化,但由于口袋残基侧链原子信息的缺失以及缺乏基于物理模型的配体分子建模,所生成的对接构象经常出现配体构象不合理及配体与蛋白间的碰撞等问题,也不能提供对于配体进行优化所需要的受体与配体的相互作用细节。

    01

    Nat. Comput. Sci. | 基于拓扑表面和几何结构的3D分子生成方法

    今天为大家介绍的是来自侯廷军教授团队的一篇论文。计算机辅助药物发现的一个重大挑战是高效地从头设计药物。虽然近年来已经开始有一些针对特定结构的三维分子生成方法,但多数方法并没有完全学习到决定分子形态和结合复合物稳定性的原子间互动细节。因此,很多模型难以为各种治疗目标生成合理的分子。为了解决这个问题,作者提出了一个名为SurfGen的模型。这个模型设计分子的方式就像锁和钥匙原理一样。SurfGen由两个等变神经网络组成,它们分别捕捉口袋表面的拓扑互动和配体原子与表面节点之间的空间互动。SurfGen在多个基准测试中的表现优于其他方法,并且对口袋结构的高敏感性为解决由突变引起的药物耐受性问题提供了有效的解决方案。

    04

    Research | 基于结构的深度图学习网络实现共价可靶半胱氨酸的预测

    本文介绍由浙江大学智能创新药物研究院侯廷军教授/潘培辰研究员团队和中南大学曹东升团队联合在综合期刊Research上发表的一篇文章。该文章提出一种新型的基于图表示的深度学习方法DeepCoSI用于共价药物结合位点(半胱氨酸)的预测。DeepCoSI网络由两个模块构成,分别是PocketGNNLayer和CysInteractLayer,前者用于对半胱氨酸所在口袋的环境进行表征,后者用于表征半胱氨酸与周围原子之间的非键相互作用,二者结合实现了半胱氨酸共价可靶性的预测。作者在两个外部测试集上验证了该模型区分共价可靶半胱氨酸与其他半胱氨酸的能力,均表现出较好的预测效果。

    03

    Nat.Commun. | DynamicBind:基于几何深度学习的动态复合物结构预测模型

    基于AlphaFold2的静态蛋白结构预测方法已经接近实验精度,为结构生物领域带来了巨大的影响。然而,在药物开发中,靶蛋白的功能性运动非常关键,它会对药物的活性产生影响,而目前的算法模型无法捕捉到大分子的功能构象动态变化过程。近日,上海交通大学郑双佳课题组与星药科技研究团队,美国莱斯大学Peter G. Wolynes联合团队在《Nature Communications》发表题为“DynamicBind: predicting ligand-specific protein-ligand complex structure with a deep equivariant generative model”的研究论文。该论文提出的新方法DynamicBind可基于AF2预测的初始非结合构象,生成与对应输入药物分子相匹配的蛋白结合构象及转化过程,并在计算过程中自动寻找口袋位置,让对接中发现隐藏口袋成为可能。该研究对于蛋白质功能机制的理解以及难成药靶点的药物筛选具有重要意义,为后AlphaFold时代的药物研发提供了一种基于深度学习的,考虑蛋白动态变化的新范式。

    01

    腾讯云GAME-TECH沙龙干货回顾:网龙《英魂之刃口袋版》开发经验分享

    在红海时代来临的游戏行业,“全球化”已成为近年来的TOP热点。 游戏全球化运营,对节点分布、网络稳定、网络加速、安全防护等云端基础能力提出了很高要求。作为国内领先游戏云厂商,腾讯云的全球化布局一直走在快车道,更好地助力游戏快速实现全球化运营。 本期腾讯云GAME-TECH沙龙8.16广州站,将和来宾聚焦探讨腾讯云在全球化方面的技术布局,我们还邀请到了游戏全球化先行者的代表分享实践与洞察。 演讲主题:网龙《英魂之刃口袋版》开发经验分享 嘉宾简介: 兰磊 网龙《英魂之刃口袋版》制作人 网龙《英魂之刃口袋

    07

    Stanford | 基于蛋白-配体复合物的几何深度学习指导基于片段的配体生成

    本文介绍一篇来自于斯坦福大学计算机科学系Ron O. Dror教授组的分子生成工作——《Fragment-Based Ligand Generation Guided By Geometric Deep Learning On Protein-Ligand Structure》。计算辅助新型分子设计有可能加速药物发现。然而,在药物发展中分子优化是一项耗时的工作,通常需要花费数年对分子的多种性质同时进行优化。将一个能和蛋白质口袋结合的小的、片段状初始分子扩展成更大的分子,使之与已知药物的物理化学性质相匹配,这是生物信息学中一个特定的分子优化问题。针对这一问题,作者使用数据有效的E(3)等变网络和3D原子点云表征进行建模,这种方法能结合蛋白质口袋的3D空间信息同时生成合理的分子,从而加速药物发现过程。通过对多种性质进行评估证明该框架确实能生成可行的分子。

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