六十年药物研发临床失败率仍高达九成：系统性证据揭示新型替代方法（NAMs）的迫切需求

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尽管过去数十年来药物研发技术持续进步，临床开发失败率依然维持在极高水平，而临床前评价体系仍主要依赖动物实验数据。由于动物模型对人体反应的预测能力有限，新型替代方法（New Approach Methodologies，NAMs）近年来逐渐成为更具人体相关性的临床前评价策略。为了明确NAMs最值得优先应用的领域，研究人员系统梳理了1963年以来公开发表的有关药物临床失败率及失败原因的研究，重点分析临床失败率在过去六十年的变化趋势，以及安全性、有效性和药代动力学等生物学因素在失败原因中的占比。

研究人员系统检索了PubMed数据库，最终纳入32篇符合标准的研究，共获得60组临床失败率数据和36组失败原因数据。结果显示，自20世纪60年代以来，药物临床失败率始终维持在约80%～91%之间，并未随着科学技术的发展而明显下降，在2000—2010年代达到约91%的最高水平。与此同时，约77%的药物失败可以归因于安全性、有效性以及药代动力学等生物学原因，而经济、商业或战略等非生物学因素仅占约23%。

研究人员认为，过去六十年来药物研发临床失败率几乎没有改善，说明传统依赖动物实验的临床前评价体系对于人体反应的预测能力仍然有限。随着类器官、器官芯片、人工智能预测模型等NAMs不断成熟，其在人源化、安全性评价和临床转化方面具有明显优势，有望成为未来药物研发的重要基础技术。

药物研发一直是成功率最低、投入最高的科研活动之一。从候选化合物被发现开始，一个新药通常需要经历临床前研究、Ⅰ期至Ⅲ期临床试验以及上市审批等多个阶段，整个研发周期往往超过十年，研发成本可达到数十亿美元。绝大多数研发投入最终都消耗在失败项目上，因此降低药物开发失败率始终是制药行业关注的核心问题。

长期以来，动物实验一直是药物临床前评价的核心内容。在进入人体试验之前，候选药物通常必须完成动物安全性、有效性以及药代动力学评价。然而，越来越多研究表明，由于人与动物之间存在明显的物种差异，动物实验对人体疗效及毒性的预测能力并不理想。许多药物能够顺利通过动物实验，却最终在人体临床试验中失败；也有一些药物在动物中表现出毒性，而在人类却能够安全使用。

近年来，随着干细胞、类器官、器官芯片、人工智能、生理药代动力学模型等技术快速发展，新型替代方法（NAMs）逐渐成为临床前评价的重要发展方向。这些方法能够直接利用人体来源的数据或模拟人体生理过程，为药物研发提供更加接近人体真实情况的预测结果。与此同时，美国、欧洲等多个国家和地区也不断出台政策，鼓励在药物研发中采用NAMs替代部分动物实验。

然而，一个关键问题仍然存在：如果传统动物实验已经使用了数十年，它究竟在多大程度上真正降低了临床失败率？哪些失败原因最值得NAMs优先解决？围绕这一问题，研究人员首次系统整合了过去六十年的公开证据，对全球药物研发失败情况进行了纵向分析，希望为NAMs未来的发展方向提供依据。

方法

研究人员按照系统证据综合分析流程开展本研究，并提前完成研究方案注册。研究对象限定为发表于1963年以来、收录于PubMed数据库的英文同行评议论文，仅纳入报告药物临床失败率或失败原因的原创研究，而综述、评论、病例报告、疾病专门研究以及单一药物研究均被排除。

最终，共有32篇研究符合纳入标准。其中25篇提供临床失败率数据，17篇提供失败原因数据，部分研究同时包含两类信息。由于不同文献分析的时间跨度、样本规模及数据来源存在差异，研究人员按照年代将所有数据划分为20世纪60年代至2010年代六个时期，并分别计算各年代平均失败率及失败原因构成，以比较六十年来药物研发的整体变化趋势。同时，研究人员将失败原因划分为两大类：一类为安全性、有效性、药代动力学、生物利用度等生物学因素；另一类为商业、战略、市场及其他非生物学因素，并分析两类原因在不同年代中的比例变化。

结果

临床药物失败率六十年来几乎没有改善

系统检索共获得2147篇文献，经逐层筛选后最终纳入32篇研究，其中包含60组临床失败率数据，覆盖1963年至2017年的药物研发情况。

图1: 研究筛选流程（PRISMA流程图）。

总体来看，药物临床失败率始终保持在极高水平。在全部60组数据中，仅有一组失败率低于70%；约45%的数据集中失败率位于80%至90%之间，另有超过三分之一的数据失败率甚至超过90%。研究涉及的候选药物数量从几十种到两万余种不等，但总体趋势高度一致。

进一步按照年代分析发现，20世纪60年代药物平均临床失败率约为89.7%，随后在70年代和80年代略有下降，最低约为79.5%。然而，自90年代开始失败率再次持续升高，到2000年代达到90.7%，2010年代进一步升至90.8%，约等于91%。

为了更加直观地展示不同年代失败率变化趋势，研究人员进一步绘制了六个年代失败率变化图。结果显示，虽然20世纪70—80年代失败率曾略有下降，但进入21世纪后再次回升，并持续稳定在90%以上，说明现代药物研发总体成功率并未出现明显改善。

图2: 1963—2017年药物临床失败率变化趋势及各年代平均失败率。

换句话说，经过六十余年的技术进步，进入人体临床试验的新药中，平均每十个仍只有不到一个最终能够获批上市。

数据来源不断演变，但总体趋势保持一致

研究人员进一步分析了不同研究之间的数据来源及重叠情况。

早期研究主要依赖制药企业调查，因此样本规模相对较小；进入20世纪90年代以后，大型数据库逐渐成为主要数据来源，单项研究涉及药物数量迅速增加至数千甚至上万种。

虽然不同数据库之间存在一定重叠，不同研究报告的失败率略有差异，但总体变化趋势高度一致，即过去六十年来药物研发始终维持较高失败率。

图3: 不同研究数据来源及时间跨度重叠分析。

生物学因素始终是药物失败的主要原因

为了进一步明确失败来源，研究人员整理了17篇研究中的36组失败原因数据。

结果显示，无论药物在哪一临床阶段终止开发，绝大多数失败均与生物学因素有关。其中，安全性不足、疗效欠佳以及药代动力学或药效学表现不理想构成最主要原因。平均而言，约76.9%的临床失败可归因于生物学因素，而商业、市场、企业战略调整等非生物学原因仅占约23.5%。

进一步按照年代分析发现，过去六十年中，生物学因素始终占据主要地位，各年代约70%～80%的失败均来自安全性、有效性及药代动力学等问题，而非生物学因素基本保持在20%～30%之间。

为了更加直观地比较不同年代失败原因的变化，研究人员进一步绘制了生物学因素与非生物学因素的分布图。结果表明，两类原因的比例长期保持稳定，没有随着时间推移发生明显变化。

这一结果意味着，真正限制药物研发成功率的主要障碍并不是市场环境，而是临床前阶段对于人体生物学反应预测能力不足。

图4: 生物学因素与非生物学因素导致药物失败的比例变化。

讨论

本研究首次系统整合了过去六十年来有关药物临床失败率及失败原因的公开证据，对药物研发全过程进行了纵向分析。研究人员共纳入32篇符合标准的原创研究，其中25篇提供了1963—2017年间60组临床失败率数据，17篇提供了1963—2016年间36组失败原因数据。综合分析表明，过去六十年来药物研发整体成功率并未出现实质性改善。进入21世纪后，药物从Ⅰ期临床试验最终获得上市批准的平均失败率仍接近91%，与20世纪60年代几乎处于相同水平。同时，约77%的临床失败来源于安全性、有效性以及药代动力学等生物学因素，而商业、市场和企业战略等非生物学因素仅占较小比例。这一结果说明，真正限制药物研发成功率的核心问题，仍然是临床前阶段对人体生物学反应预测能力不足。

需要指出的是，本研究属于系统证据综合，而非传统意义上的Meta分析，因此不同研究之间存在一定异质性。例如，各研究所采用的数据来源、统计时间范围、样本数量以及涉及的疾病领域均有所不同，部分数据库之间还可能存在数据重叠。此外，本研究仅检索PubMed数据库，并限定纳入英文同行评议文献，因此不可避免地遗漏了部分灰色文献以及未公开的数据。然而，尽管研究设计存在差异，各年代的大多数研究均得出了高度一致的失败率水平和失败原因分布，这种跨不同数据库、不同时间跨度的一致性，使研究人员认为本文所得结论能够较为真实地反映过去六十年来药物研发的发展趋势。

研究人员进一步指出，影响单个药物开发成功率的因素十分复杂，包括疾病类型、药物类别、研发策略以及监管政策等多个方面。然而，当这些因素综合作用于整个行业后，生物学因素依然占据绝对主导地位，这意味着传统临床前评价体系仍存在明显局限。在当前药物研发流程中，候选药物只有在动物实验中表现出较好的安全性、有效性和药代动力学特征后，才能进入人体试验。但现实情况却是，大量已经通过动物实验筛选的候选药物最终仍因疗效不足、安全性问题或药代动力学缺陷而终止开发。这种现象说明，动物实验能够提供一定参考价值，但其预测人体真实反应的能力仍然有限，尚不足以支撑高效的临床转化。

针对这一问题，研究人员认为，新型替代方法（NAMs）正在为药物研发提供新的解决方案。首先，在药物安全性评价方面，近年来快速发展的器官芯片、类器官及人体来源细胞模型已经能够更加准确地模拟人体组织功能。例如，肝脏芯片能够识别多数动物实验未能发现的药物性肝损伤，同时避免传统动物实验产生的部分假阳性结果；心脏类器官等模型也逐渐能够预测人体心脏毒性。这类技术直接针对临床失败中最重要的原因之一——人体毒性预测不足，因此具有较大的应用价值。

其次，在药代动力学评价方面，NAMs同样展现出明显优势。动物不同物种之间存在显著的吸收、分布、代谢和排泄差异，因此依据动物实验推算人体给药剂量往往存在较大误差。目前，基于人体生理参数建立的生理药代动力学模型（PBPK）已经广泛应用于新药研发和监管审批，可以更加准确地预测人体暴露水平、药物相互作用以及特殊人群中的药物行为。同时，利用大量人体临床数据训练的人工智能模型，也逐渐能够预测关键药代动力学参数，为首次人体给药剂量设计提供更加可靠的依据。这些方法不仅能够减少动物实验，还可能降低由于剂量设计不合理导致的早期临床失败。

对于药物有效性的评价，研究人员认为，传统动物模型同样面临较大的物种差异问题。近年来，类器官、三维生物打印组织以及器官芯片等人体模型不断成熟，能够更加真实地模拟人体疾病发生和治疗过程。一些人体芯片模型甚至已经用于支持新药临床申请，为进入Ⅱ期临床试验提供了关键证据。这说明，在部分疾病领域，NAMs已经不仅仅是辅助研究工具，而开始逐步承担传统动物模型的部分功能。

研究人员同时强调，目前全球已经建立了大量NAM技术平台，但真正进入药物研发后期决策流程的比例仍然较低。当前最大的挑战并不是缺乏单一的新技术，而是如何将毒理学模型、药代动力学模型、人工智能预测平台、类器官以及器官芯片等多种NAM有机整合，形成贯穿整个临床前研究阶段的系统化评价体系，从而提高进入人体试验之前的决策质量。

除技术不断成熟之外，近年来国际监管政策也正在发生明显变化。美国FDA现代化法案2.0首次允许在部分情况下采用NAMs替代动物实验完成药物临床前评价；美国国立卫生研究院启动了多项支持人体模型发展的专项计划，大幅增加相关资金投入；欧洲委员会也陆续发布减少动物实验路线图，希望推动人体相关模型在药物安全性评价中的应用。与此同时，越来越多大型制药企业开始建设器官芯片平台、投资人工智能预测模型以及人体类器官技术，这说明NAMs不仅获得监管部门认可，也逐渐成为产业界的重要发展方向。

当然，研究人员并未忽视NAMs自身仍然存在的不足。目前许多类器官和器官芯片仍缺乏完整的免疫系统、血管网络以及多器官相互作用，因此尚不能完全模拟人体复杂生理环境。不同供体来源细胞之间也存在一定差异，可能影响实验结果的一致性。此外，复杂人体模型长期以来一直存在通量较低、标准化程度不足以及重复性有限等问题。随着高通量器官芯片、标准化培养体系和质量控制规范不断完善，这些问题正在逐步得到解决，但未来仍需要持续投入研发和验证，推动NAMs真正成为成熟可靠的临床前评价工具。

研究人员还指出，仅依靠进一步规范动物实验，并不能根本解决药物研发高失败率的问题。过去几十年，国际上陆续出台了一系列动物实验标准和技术规范，希望通过提高实验质量改善临床预测能力。然而，本研究结果显示，在动物实验不断标准化的同时，药物临床失败率并未明显下降。这说明，提高动物实验一致性并不等同于提高人体预测能力。尤其是在肿瘤、神经系统疾病以及心血管疾病等动物实验使用最广泛的领域，临床失败率仍然居高不下，这进一步说明未来更需要发展具有人体相关性的评价体系，而不是单纯增加动物实验数量。

总体而言，这项系统证据综合研究揭示了一个值得高度关注的现实：经过六十余年的药物研发实践，临床失败率依旧维持在极高水平，而且绝大多数失败仍然来自临床前本应重点解决的安全性、有效性和药代动力学问题。这表明，现有以动物实验为核心的临床前评价体系在预测人体反应方面仍存在明显不足。随着器官芯片、类器官、PBPK模型以及人工智能等NAMs不断成熟，并获得监管部门和制药企业越来越广泛的认可，未来这些更具人体相关性的技术有望逐步重塑临床前药物评价体系，提高临床转化效率，降低长期困扰全球药物研发的高失败率。

参考资料

Filipova, Dilyana, Wolfgang Boomgaarden, Leyla Fox, Andrew Knight, Bettina Lickiss, Christian Maass, Gaby Neumann et al. "Need for NAMs: A systematic evidence synthesis revealing over half a century of drug development failure." NAM Journal (2026): 100119.