Nature | 西湖大学团队发布人体与癌症的蛋白质组高清地图

一篇论文，把整个人体从胚胎、健康成人到肿瘤的蛋白质分布，画成了一张可以查询的高清地图。

昨日（2026年6月17日），西湖大学郭天南团队联合多家机构在《Nature》发表重磅研究，用质谱技术系统刻画了人体的蛋白质组空间分布。这项工作横跨58种主要组织、251种精细组织亚型、25种常见癌症，外加22种胎儿组织，在2856份样本上定量了超过1.3万个蛋白。

如果说人类基因组计划绘制了人体的遗传蓝图，那么这项研究试图回答一个更贴近功能的问题：身体里成千上万种蛋白质，究竟分布在哪儿？它们在发育、健康、衰老和癌变中又是如何变化的？

下面我们用尽量通俗的方式，把这篇信息密度极高的论文拆开讲清楚。

人体蛋白质组草图总览。图中标注了本研究覆盖的全部样本类型，包括58种主要组织、各类体液、人体胚胎（外胚层、中胚层、内胚层）以及眼、耳、鼻、脑的精细取样部位，底部列出25种癌症类型。括号内数字代表各组织亚矩阵中、在超过一半样本里被定量到的蛋白数目。

人体蛋白质组草图总览。图中标注了本研究覆盖的全部样本类型，包括58种主要组织、各类体液、人体胚胎（外胚层、中胚层、内胚层）以及眼、耳、鼻、脑的精细取样部位，底部列出25种癌症类型。括号内数字代表各组织亚矩阵中、在超过一半样本里被定量到的蛋白数目。

一、背景：我们为什么需要一张蛋白质组的空间地图

这一部分稍微花点篇幅讲透，因为理解了背景，才会明白这项研究的分量。

1.1 从中心法则说起：基因是图纸，蛋白才是干活的人

生物学有一条最基础的规律，叫中心法则：遗传信息从DNA转录成RNA（信使分子），再翻译成蛋白质。可以打个比方：

• DNA基因组，像一栋大楼的全套设计图纸，每个细胞里都一样；
• 转录组（RNA），像某一天下发到工地的施工工单，决定哪些图纸现在要被执行；
• 蛋白质组，才是真正盖楼、搬砖、装修的工人和最终的建筑成品。

人体里几乎所有的实际功能，从消化、呼吸、思考到免疫，都是由蛋白质完成的。更关键的是，目前绝大多数药物的作用对象，也就是药物靶点，本质上都是蛋白质。换句话说，要理解疾病、要开发药物，蛋白质才是离临床最近的那一层分子。

1.2 一个长期被忽视的事实：RNA和蛋白经常对不上账

既然如此，为什么过去大量的研究都在测RNA（转录组），而不是直接测蛋白？

原因很现实：测RNA技术成熟、便宜、灵敏，可以很方便地一次测出成千上万个基因的表达量。所以早期建立的各种人体组织表达图谱，比如ArrayExpress、RNA-Seq Atlas、BioGPS门户，以及覆盖范围更大的GTEx项目，主要都是基于基因组和转录组数据。

但问题在于，论文中明确指出，RNA的丰度和蛋白的表达只是中等程度相关。也就是说，某个基因RNA很高，并不代表对应的蛋白就一定高。RNA量大但蛋白量小、RNA量小但蛋白量大的情况都普遍存在。这背后涉及翻译效率、蛋白降解速度、修饰加工等一系列调控。

这就带来一个尴尬的局面：我们手里那些精美的人体表达图谱，很多其实是RNA图谱，而不是真正的蛋白质图谱。可偏偏蛋白才是功能分子和药物靶点。这中间隔了一层，一直没有被很好地填上。

1.3 前人做了什么，又留下了什么缺口

要直接测蛋白，主要有两条路。

第一条是基于抗体的方法，代表作是大名鼎鼎的人类蛋白质图谱（Human Protein Atlas，简称HPA）。HPA从2005年起步，用免疫组化技术，借助两万多种抗体，覆盖了几十种健康和癌症组织。它最大的优势是能看到蛋白在组织里的精确定位，哪一类细胞表达、表达在细胞的什么位置都看得见。但抗体法有个硬伤：它本质上是半定量的，很难对成千上万个蛋白做可靠的精确定量，尤其是那些没有好抗体的蛋白，根本测不了。

第二条路就是本研究采用的质谱（Mass Spectrometry，MS）。质谱可以理解为一台超高精度的分子天平加身份识别仪：它把蛋白消化成更小的肽段，根据这些肽段的质量和碎裂模式，又精确又多通道地把样本里的蛋白一网打尽，并给出定量。它是无偏的、可多重检测的、定量的。

2014年，两项里程碑式工作分别发表了人类蛋白质组的草图，覆盖了约30种组织和细胞系，鉴定到约85%人类基因编码的蛋白。此后又有研究在29种组织里测到了一万五千多个蛋白群组，以及在32种组织里定量了约一万两千个蛋白。这些工作把人体组织蛋白质组学不断往前推。

但是，这些研究普遍存在两个共同的局限，也正是本研究瞄准的缺口：

• 第一，它们大多只覆盖约30种主要组织，还有大量组织是空白的；
• 第二，它们缺乏对健康组织与癌症组织系统、配对的比较。

另一方面，在肿瘤领域，癌症基因组图谱（TCGA）、国际癌症基因组联盟、临床蛋白质组肿瘤分析联盟（CPTAC）等大型计划，确实积累了海量的多组学数据。但它们各自针对特定肿瘤、用不同的平台和流程，导致跨癌种之间难以直接比较，限制了人们从中看清不同癌症之间到底有什么异同。

1.4 这项研究到底要解决什么

把上面的缺口归纳一下，本研究的核心目标其实很清晰：

用同一套技术平台、同一套标准化流程，把人体几乎所有的实体组织、体液、主要癌种，以及胚胎组织，全部测一遍蛋白质组，从而得到一张可以横向比较、空间分辨的人体蛋白质地图。

为什么强调同一套平台和流程？因为只有这样，不同组织、不同癌种之间的比较才是公平的，才能尽量排除批次效应等技术噪声。这正是过去那些分散数据集做不到的。论文用了一个很形象的说法来描述这项工作的最终愿景：为人体打造一个数字导航器。

二、研究全景：一次史无前例的全身扫描

2.1 样本规模

研究一共收集了2856份样本，来源相当全面：

• 9位捐献遗体的成人供者；
• 8位健康参与者（主要提供唾液、尿液等体液）；
• 9位捐献遗体的胎儿供者；
• 1015位癌症患者。

覆盖范围包括58种健康成人组织、来自25种癌症的配对肿瘤与癌旁样本、22种胎儿组织，几乎囊括了所有实体人体组织、体液和主要癌症类型。值得一提的是，本研究的泛癌队列里包含了两种连TCGA和CPTAC都没有覆盖的罕见恶性肿瘤：胃肠道间质瘤（GIST）和输卵管癌。

2.2 技术路线：为什么选择DIA质谱

这里需要解释一个关键的技术选择。质谱采集数据有两种主流模式：

• 数据依赖采集（DDA）：仪器实时挑选信号最强的肽段去打碎、鉴定。优点是谱图干净，缺点是每次挑的可能不一样，对低丰度蛋白容易漏、重复性差。
• 数据非依赖采集（DIA）：仪器不挑食，按固定窗口把一段范围内所有肽段全部打碎采集。优点是覆盖全、重复性好、定量稳，特别适合大规模、需要横向比较的项目。

本研究采用的正是DIA质谱（更准确说是timsTOF Pro仪器上的diaPASEF模式）。研究团队先用DDA构建了一个综合谱库，包含15332个蛋白群组，再用这个库去搜索DIA数据。最终在3005个质谱文件中定量到了13609个蛋白，蛋白水平的错误发现率（FDR）控制在0.1%。

为了保证如此大规模数据的可靠性，团队还用了一个叫诱饵库（entrapment）的严格策略，把人类谱图和非人类物种的谱图混在一起搜索，以此真实评估假阳性比例，确保结论站得住脚。

2.3 数据质量过硬

论文展示了多项质控结果：不同组织和样本类型之间的蛋白质组呈现出明显的异质性（也就是确实有区分度，不是糊成一团），重复样本之间高度一致，批次效应很小，整体数据质量很高。

分析流程与数据质量。a为DDA谱库构建流程，b为DIA定量分析流程，c为各样本鉴定到的蛋白与肽段数目（雷达-环形图），d、e为混合质控样本及重复样本的变异系数（CV）与皮尔逊相关性，f为方差分解（PVCA）结果，显示约66%的方差来自生物学效应、约4%来自技术与交互效应。

分析流程与数据质量。a为DDA谱库构建流程，b为DIA定量分析流程，c为各样本鉴定到的蛋白与肽段数目（雷达-环形图），d、e为混合质控样本及重复样本的变异系数（CV）与皮尔逊相关性，f为方差分解（PVCA）结果，显示约66%的方差来自生物学效应、约4%来自技术与交互效应。

三、核心发现一：发育与癌变，是一对镜像过程

这是全文最具洞见的一个发现，也是最值得细品的部分。

3.1 一条隐藏的轴：F–T–NT–N

研究团队用t-SNE对所有样本做了降维分析。t-SNE可以通俗理解为：把每个样本上万维的蛋白表达数据，压缩成一张二维散点图，让相似的样本聚在一起、不同的样本拉开距离，方便肉眼观察整体格局。

结果出现了一个非常漂亮的规律：胎儿（F）、肿瘤（T）、配对癌旁（NT）、正常成人（N）这四类样本，沿着同一个方向有序排开，顺序是 F–T–NT–N。

这个顺序本身就是一个深刻的隐喻。它对应的是组织分化程度的高低：

• 胎儿组织分化程度最低，处在最原始、最具可塑性的状态；
• 正常成人组织分化程度最高，是成熟、各司其职的终态；
• 而肿瘤组织恰好落在中间偏向胎儿的一端。

这呼应了一个经典认识：癌变在某种意义上是细胞向去分化、向胚胎样状态的回退。换句话说，肿瘤在蛋白质层面呈现出一种返祖倾向，发育和癌变像是沿着同一条轴线相向而行的镜像过程。

组织发育与癌变过程中的蛋白质组转变。a、b为肿瘤（T）、配对癌旁（NT）、正常成人（N）、胎儿（F）样本的t-SNE图，分别按样本类型（a）与组织类型（b）着色，可清晰看到F–T–NT–N沿坐标轴有序排列。c为轨迹相关蛋白热图，差异蛋白被聚类为M1至M8共八个共表达模块，右侧标注各模块前五位富集的GO生物学过程。

组织发育与癌变过程中的蛋白质组转变。a、b为肿瘤（T）、配对癌旁（NT）、正常成人（N）、胎儿（F）样本的t-SNE图，分别按样本类型（a）与组织类型（b）着色，可清晰看到F–T–NT–N沿坐标轴有序排列。c为轨迹相关蛋白热图，差异蛋白被聚类为M1至M8共八个共表达模块，右侧标注各模块前五位富集的GO生物学过程。

3.2 两个例外：大脑的稳重与肝脏的善变

凡是规律，往往最有意思的是例外。研究发现，大脑和肝脏的肿瘤及其癌旁组织，并不老老实实地按 F–T–NT–N 排列，而是各自抱团。

• 大脑：表现出极强的蛋白质组稳定性。无论是发育还是恶性转化，大脑样本都聚集在很低的拟时序值上，四种状态之间的差异都很小。这和大脑发育过程中基因表达受到严格约束的特点高度一致。通俗说，大脑是个非常保守、不轻易改变自己分子身份的器官，哪怕得了肿瘤，它的蛋白质组也变化有限。这也解释了为什么后面会看到，胶质母细胞瘤（脑瘤）的差异蛋白数目在所有癌种里最少。
• 肝脏：恰恰相反，表现出很强的适应性可塑性。肝脏的肿瘤和癌旁样本都落在很高的拟时序值上，离胎儿肝脏很远。这与肝脏需要不断应对各种外界环境因素（药物、毒素、代谢物）的功能特点相符。肝脏是个能屈能伸、随环境大幅调整自身状态的器官。

为了量化这些观察，团队还用拟时序（pseudotime）轨迹分析，给每个样本沿发育轨迹打了一个相对位置分值，从而精确刻画各类组织的状态转变特征。

3.3 八个蛋白模块讲述的故事

为了找出究竟是哪些蛋白和生物学过程在驱动这条轴，团队对所有样本做了无监督聚类，识别出八个表达模式各异的蛋白模块（M1到M8）。其中两个模块特别有代表性：

• 模块3（M3）：沿 F–T–NT–N 呈下降趋势，高度富集RNA剪接相关功能。RNA剪接在器官发育和肿瘤发生中都扮演关键角色，它在胎儿和肿瘤里更活跃，在成熟正常组织里相对收敛。
• 模块8（M8）：沿 F–T–NT–N 呈逐渐上升趋势，显著富集体液免疫应答。这可能反映了胎儿期和肿瘤里体液免疫被抑制或尚不完整的状态，到了正常成人组织才充分建立。

如果分别单独分析肝脏和大脑，除了同样能看到RNA剪接下降、免疫激活上升的总体趋势外，还会额外富集出组织特异的功能，比如大脑里的突触传递通路、肝脏里的代谢活动，进一步印证了器官各自的功能底色。

四、核心发现二：组织特异性蛋白，每个器官的身份标签

4.1 把组织分得更细：74种精细类型

人体组织内部并不均匀。有些组织（比如眼睛和软骨）内部差异很大，把它们当成一个整体会丢失信息。于是团队通过计算组织内、组织间的相似度，把高度异质的组织进一步拆分，最终得到74种精细组织类型。验证显示，所有精细类型在各自类别内部的距离更近、相关性更高，分类是合理的。

降维结果还显示出一些有趣的格局：体液、睾丸、耳蜗、半规管等特殊组织会形成各自独立的聚类；而生理上相关的组织，比如外周神经、大脑、脊髓会紧密聚在一起。这说明蛋白质组确实忠实地反映了组织的生理关系。

4.2 谁的身份最鲜明

团队按照HPA的标准，把蛋白分成六类：未检出、组织富集、组群富集、所有组织表达、组织增强、混合型。结果发现：

• 大脑拥有最多的组织富集蛋白，是身份标签最丰富的器官；
• 晶状体（眼睛里的透明结构）则拥有最高的组织富集蛋白丰度占比，也就是说它表达的蛋白高度集中在自己专属的那一小撮上。

层次聚类还把生理相关的组织正确地聚在一起，比如大脑和脊髓。也有一些耐人寻味的例外：乳腺竟然和骨、肌腱、软骨这些富含结缔组织的组织聚到了一起。论文给出的解释是，这可能与年龄相关的乳腺萎缩有关，本研究的供者偏年长，乳腺腺泡减少，H&E染色也证实了这一点。类似地，气管和唾液腺聚到一起，可能是因为取样区域含有较多腺上皮细胞。这些细节恰恰体现了蛋白质组数据的敏感性。

4.3 PANX3：一个被重新发现的蛋白

本研究一共鉴定出1717个组织富集蛋白。其中749个在既往蛋白质组或转录组数据中曾被报道，而有480个来自此前研究覆盖不足的24种组织，凸显了本研究在组织覆盖上的扩展价值。

最具代表性的例子是PANX3这个蛋白。它在HPA数据库里至今被标注为未检出，而本研究却发现它是耳蜗里表达最高的组织富集蛋白。为了确认这不是误判，团队专门合成了PANX3的特异性肽段，用质谱验证了它确实存在，且确实是耳蜗特异表达的。这是一个用更全面的技术，把过去测不到的蛋白重新点亮的典型案例。

功能分析也与组织的专长高度吻合：代谢相关蛋白富集在肝脏，突触功能在大脑，减数分裂细胞周期在睾丸，心腔形态发生在心脏，晶状体发育在晶状体；而激素代谢过程则共同富集在甲状腺、肾上腺等内分泌器官中。

蛋白与药物靶点的组织特异性。a为各组织中不同特异性类别蛋白的数目（上）与丰度占比（下）柱状图，下方树状图为基于组织富集蛋白中位丰度的层次聚类。b为组织特异性药物靶点热图，并与既往人类蛋白质组草图（Wang等、TSomics、HPA免疫组化与HPA RNA数据）做对比，右侧彩条显示对应的药物数目与药物作用类型。

蛋白与药物靶点的组织特异性。a为各组织中不同特异性类别蛋白的数目（上）与丰度占比（下）柱状图，下方树状图为基于组织富集蛋白中位丰度的层次聚类。b为组织特异性药物靶点热图，并与既往人类蛋白质组草图（Wang等、TSomics、HPA免疫组化与HPA RNA数据）做对比，右侧彩条显示对应的药物数目与药物作用类型。

五、核心发现三：药物靶点的组织分布，解释为什么有的药伤肝、有的药伤甲状腺

这一部分把基础研究和临床安全直接挂上了钩，非常实用。

5.1 一个朴素而重要的逻辑

药物靶点本质是蛋白。如果某个靶点蛋白在某个器官里特别富集，那么针对它的药物就更可能在那个器官产生副作用，也就是所谓的脱靶毒性。于是团队把组织富集蛋白映射到药物数据库DrugBank，找到了402个蛋白对应着2598种药物，分布在34种组织中。

5.2 肝脏：药物毒性的天然重灾区

分析发现，肝脏拥有最多的组织富集药物靶点。这从分子层面解释了为什么药物性肝损伤如此常见。更何况，肝脏还有一个独特的解剖学劣势：经门静脉循环，肠道吸收的药物会先直达肝脏，再进入全身循环，相当于肝脏总是最先、最高浓度地接触药物，因此格外容易受损。

一个具体例子是细胞色素P450 2C8（CYP2C8）。它在肝脏里高度富集（本研究和既往草图都证实了这一点），是多达302种药物的代谢靶点，涵盖抗病毒药、降糖药、抗癌药等。这些药多数作为它的抑制剂或底物，其中包括降脂药吉非罗齐，后者是CYP2C8的不可逆抑制剂。

后果就很严重了：如果把吉非罗齐和那些需要CYP2C8代谢的药物一起用，药物在血浆里的浓度可能升高八到十倍，引发严重毒性。临床上，它和他汀类合用会导致横纹肌溶解和急性肾损伤，和降糖药合用会导致严重低血糖。同时，肝细胞持续承受的代谢负担又会加重药物性肝损伤，形成代谢受损与毒性加剧的恶性循环。

5.3 三氯生与甲状腺：一个跨器官脱靶的案例

团队还特意去找那些主要靶器官或肝脏之外的脱靶效应。一个典型例子是三氯生，一种外用的广谱抗菌剂。两项流行病学研究都把它和甲状腺功能异常联系了起来：一项发现暴露于三氯生会影响甲状腺自身免疫和稳态，另一项在出生队列中发现，母亲三氯生暴露与母体游离甲状腺素、新生儿三碘甲状腺原氨酸水平呈负相关。

而三氯生的作用靶点正是甲状腺过氧化物酶，本研究和既往草图都确认这个酶富集在甲状腺。它负责催化甲状腺激素合成，对甲状腺稳态至关重要。这个例子完美说明：把药物靶点的组织分布画清楚，能帮我们从分子层面理解脱靶副作用的来龙去脉。

六、核心发现四：泛癌蛋白质组图谱，看清癌症的共性与个性

借助同一平台、同一流程下的配对肿瘤与癌旁样本，团队构建了一张统一的泛癌蛋白质组图谱，最大限度减小了多批次效应，使跨癌种比较成为可能。

6.1 8940个差异蛋白

用线性混合模型比较配对肿瘤与癌旁，团队在25种肿瘤里共识别出8940个差异表达蛋白（DEP）。其中：

• 结肠癌、直肠癌、睾丸癌的差异蛋白最多；
• 胶质母细胞瘤（脑瘤）最少。

后者再次印证了前面提到的大脑稳定性：脑瘤和正常脑组织在蛋白质层面差异本就有限。

25种肿瘤中，配对肿瘤与癌旁之间显著上调（红）与下调（绿）蛋白的数目。可见胶质母细胞瘤上调蛋白极少而下调蛋白最多，其余癌种差异蛋白数目普遍可观。

25种肿瘤中，配对肿瘤与癌旁之间显著上调（红）与下调（绿）蛋白的数目。可见胶质母细胞瘤上调蛋白极少而下调蛋白最多，其余癌种差异蛋白数目普遍可观。

6.2 共性：跨癌种的通用引擎

大多数上调的差异蛋白是癌种特异的，或只在两种癌之间共享。但有33个差异蛋白在超过20种癌症里都上调，可以视作泛癌通用的肿瘤引擎。其中包括已知的促癌驱动因子，如MCM4和NUDT1（又名MTH1）。这说明存在一套保守的泛癌蛋白质组重塑机制，是多种肿瘤共同的底层逻辑。

6.3 个性：每种癌都有自己的脾气

另一方面，在所有差异蛋白中，有2878个是肿瘤特异的，也就是只在某一种癌里显著变化。

• 肝癌（HCC）的肿瘤特异差异蛋白最多，其次是弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）和GIST，食管癌最少；
• 肝癌特异的差异蛋白大多是下调的，且富集在代谢通路上，符合肝癌丢失正常肝代谢功能的特点。

最有故事的是GIST（胃肠道间质瘤）。它特异上调的差异蛋白竟然富集在突触信号通路上。这绝非偶然：GIST起源于Cajal间质细胞，这是肠道里的起搏细胞，本身就具有神经元样特性。研究进一步发现，Cajal间质细胞的经典标志物KIT和ANO1都是GIST特异上调的差异蛋白，呼应了它特殊的细胞起源。团队还用更精准的靶向质谱（PRM）验证了CPT1C和FXYD6在GIST里特异上调，而这两个蛋白主要在神经元里表达，进一步坐实了GIST的神经元身份。

6.4 局部富集差异蛋白：去分化的分子证据

在肿瘤特异差异蛋白中，有131个本来就是对应正常组织的组织富集蛋白，团队称之为局部富集差异蛋白（LEDEP）。它们的变化方向很有讲究：

• 下调的LEDEP，反映的是肿瘤丢失了所在器官的特化功能，这正是前面 F–T–NT–N 轴里肿瘤去分化的分子体现。例如，RBP2和PLS1只在小肠肿瘤里被抑制；LIPF和GKN1只在胃癌里下降；而外分泌标志物如CELA2A、CPA1、PNLIP只在胰腺癌里被特异下调。
• 上调的LEDEP则主要出现在睾丸癌里，比如TSPY2，提示肿瘤盗用了生殖细胞固有的增殖程序。

肿瘤特异性蛋白特征。a为各癌种中肿瘤特异性差异蛋白、局部富集差异蛋白（LEDEP）与肿瘤富集蛋白的数目。b、c为PAX5与CPT1C的PRM靶向验证。d、e为膜定位的肿瘤富集蛋白TYROBP与KIT的表达谱。f为PAX5在DIA与PRM两种方法中一致上调。g为多个器官中癌症特异LEDEP的系统视图（肝、肺、胃、小肠、肾、胰腺、睾丸、前列腺等）。

肿瘤特异性蛋白特征。a为各癌种中肿瘤特异性差异蛋白、局部富集差异蛋白（LEDEP）与肿瘤富集蛋白的数目。b、c为PAX5与CPT1C的PRM靶向验证。d、e为膜定位的肿瘤富集蛋白TYROBP与KIT的表达谱。f为PAX5在DIA与PRM两种方法中一致上调。g为多个器官中癌症特异LEDEP的系统视图（肝、肺、胃、小肠、肾、胰腺、睾丸、前列腺等）。

6.5 经得起交叉验证

为了证明这些发现可靠，团队把差异蛋白与TCGA转录组和CPTAC蛋白质组数据做了交叉验证。尽管平台和队列都不同，仍有4263个上调、1716个下调的差异蛋白在三方数据中保持一致。进一步整合人类病理图谱的预后数据后，团队在16种癌症里找到7336个与临床结局相关的蛋白。其中PLOD2在25种肿瘤的13种里上调，此前已有泛癌研究将其与肾癌、肺腺癌、胰腺导管腺癌的不良预后挂钩，因此它被视为生物标志物开发和治疗靶点的高置信候选。

本研究、TCGA与CPTAC中失调蛋白的交叉验证（a、b），以及与HPA病理图谱预后数据的重叠（c，Sankey桑基图，展示各癌种上调/下调蛋白与有利/不利预后之间的对应关系）。

本研究、TCGA与CPTAC中失调蛋白的交叉验证（a、b），以及与HPA病理图谱预后数据的重叠（c，Sankey桑基图，展示各癌种上调/下调蛋白与有利/不利预后之间的对应关系）。

七、核心发现五：从图谱到药物，靶点发现与老药新用

数据资源最终要落到应用。团队在药物靶点优先级排序上做了三层工作。

7.1 老药新用：为子宫内膜癌寻找出路

团队先看那些在多种肿瘤中共同上调、且已有药物的差异蛋白。结果发现一个临床痛点：相比乳腺癌，子宫内膜癌（ENCA）获批或在研的药物要少得多，存在明显的未满足治疗需求。

两个老药新用的例子很有说服力：

• Trodelvy（戈沙妥珠单抗）：这是一种抗体偶联药物，把抗TROP2抗体和拓扑异构酶1抑制剂SN-38连在一起，已获美国FDA批准用于三阴性乳腺癌。本研究发现，TROP2和TOP1在子宫内膜癌和乳腺癌里都共同上调，提示Trodelvy可能对子宫内膜癌也有效。这一推测已得到一项II期临床试验的支持，并正在III期临床中进一步评估。
• 奥拉帕利：这是一种PARP1和PARP2抑制剂，已获批用于卵巢癌和乳腺癌。本研究发现PARP1在乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、宫颈癌等多种妇科肿瘤里都上调，提示它在子宫内膜癌里也可能有治疗潜力。I期和II期临床试验中观察到的积极反应进一步支持了这一点。

配对肿瘤与癌旁样本间失调蛋白的泛癌分析。a为所有癌种差异蛋白映射到药物靶点与临床试验的环形散点图。b、c分别展示戈沙妥珠单抗靶点（TROP2/TOP1）与奥拉帕利靶点（PARP1）的表达。d为受体酪氨酸激酶（RTK）家族在各癌种的失调热图。

配对肿瘤与癌旁样本间失调蛋白的泛癌分析。a为所有癌种差异蛋白映射到药物靶点与临床试验的环形散点图。b、c分别展示戈沙妥珠单抗靶点（TROP2/TOP1）与奥拉帕利靶点（PARP1）的表达。d为受体酪氨酸激酶（RTK）家族在各癌种的失调热图。

7.2 用药敏和CRISPR数据双重把关

第二层，团队把上调差异蛋白与ProCan-DepMapSanger数据集整合。这个数据集同时关联了蛋白丰度、药物敏感性（半数抑制浓度IC50）和CRISPR基因必需性。简单说，它能回答两个问题：某个蛋白表达高，是不是意味着对应的药更有效？某个蛋白是不是肿瘤细胞活下去离不开的？

团队聚焦在频繁失调的受体酪氨酸激酶（RTK）上，筛出既显著上调、又预示药物更有效的靶点。结果发现，在结直肠癌细胞系里，MET和BCL2L1高表达分别与MET抑制剂（savolitinib、tepotinib、merestinib）和BCL2家族抑制剂（navitoclax）的更高药效相关。在直肠癌里，MET蛋白水平还和CRISPR基因必需性正相关，也就是说MET表达越高、肿瘤越依赖它，进一步支持把MET作为治疗靶点。

潜在药物靶点与老药新用。a为各癌种在TCGA经典通路中失调蛋白的数目。b、c为可成药的癌症失调靶点映射到ProCan-DepMapSanger药物-蛋白（b）与CRISPR-蛋白（c）关联数据；底部分别放大展示BCL2L1与MET的药物-蛋白关联结果。

潜在药物靶点与老药新用。a为各癌种在TCGA经典通路中失调蛋白的数目。b、c为可成药的癌症失调靶点映射到ProCan-DepMapSanger药物-蛋白（b）与CRISPR-蛋白（c）关联数据；底部分别放大展示BCL2L1与MET的药物-蛋白关联结果。

7.3 新靶点：尽量小副作用地下手

第三层，为了把副作用降到最低，团队专门挑选那些在肿瘤里、相对于配对癌旁和所有正常组织都显著上调的肿瘤富集蛋白，并锁定其中位于细胞膜上的（膜蛋白更容易被抗体类药物靶向）。最终得到41个独特的肿瘤富集膜蛋白。其中有些已经被临床获批的抗体偶联药物靶向，比如CD79B，这本身就验证了该策略的合理性。剩下的，尤其是那些尚未被研究的跨膜蛋白，代表了全新的治疗靶点：

• TYROBP：一种跨膜信号接头蛋白，在十种肿瘤里（如结直肠癌、胃癌、肾癌、胰腺癌）都是肿瘤富集的，是潜在的共享抗体偶联药物靶点；不过它也在髓系细胞表达，需要先评估毒性。
• KIT：Cajal间质细胞的经典起搏分子，在GIST里既是肿瘤特异、又是肿瘤富集，提示针对GIST异常起搏信号下手具有治疗潜力。
• PAX5：靶向质谱确认它在DLBCL里既肿瘤特异、又肿瘤富集。PAX5维持B细胞身份、阻止终末分化，并通过持续的转录激活推动淋巴瘤发生。已有证据表明，抑制PAX5能增强BTK阻断在DLBCL临床前模型中的疗效，凸显了它作为治疗靶点的价值。

八、方法学亮点

对技术细节感兴趣的读者，可以记住几个关键词：样本以FFPE（甲醛固定石蜡包埋）为主，前处理用了高效的压力循环技术（PCT）；质谱平台是timsTOF Pro的diaPASEF模式；谱库构建用FragPipe体系（MSFragger、Philosopher、EasyPQP），DIA定量用DIA-NN；统计上用线性混合模型并以Hedges'g衡量效应量、B-H法校正多重比较；并通过诱饵库策略严格控制假发现率。所有代码已在GitHub公开。https://github.com/guomics-lab/TPHP

九、意义、局限与展望

这项研究的价值

一句话概括，它建立了一个解剖学分辨、横跨胎儿、健康成人、肿瘤和配对癌旁四种状态的人体蛋白质组图谱，提供了一个统一资源，既能刻画组织特异的蛋白分布，又能为治疗靶点排序。具体贡献包括：1717个组织富集蛋白（其中480个来自以往未充分刻画的组织）、对组织特异药物靶点空间分布的系统梳理（为解读器官特异毒性提供分子参照）、以及41个有望低脱靶毒性的肿瘤富集蛋白靶点。

作者坦承的局限

研究团队也列出了几点不足：

• 正常样本主要来自年长供者，可能影响某些组织（如发生萎缩的乳腺）的呈现；
• 头发、体液等特殊组织用了特殊处理流程，可能在跨组织比较中引入伪差，因此团队在排序组织富集蛋白时已主动回避了这些组织；
• 为了追求组织覆盖的全面性，每种肿瘤的患者数受到限制（约40例，少于TCGA的约200例和CPTAC的约160例），约束了对患者间异质性的刻画。

不过，统一的平台和标准化流程保证了数据质量和可比性，这是它相对分散数据集最大的底气。

怎么用起来

最实在的一点：这不只是一篇论文，更是一个开放资源。论文受CC BY 4.0开放获取许可，所有定性和定量数据均可公开获取。团队搭建了一个数据网站（db.prottalks.com），支持以蛋白为中心和以组织为中心两种查询，甚至可以在线对任意两种感兴趣的组织做差异表达分析、即时生成热图。原始数据则已存入ProteomeXchange等公共数据库。

END

如果把人类基因组计划比作绘制人体的设计图纸，把各类转录组图谱比作记录施工工单，那么这项工作就是第一次系统地把真正干活的工人，也就是蛋白质，在整个人体里的空间分布画了出来，而且同时覆盖了从胚胎到肿瘤的多种状态。

它让我们看到，发育和癌变是一对相向而行的镜像；它解释了为什么有的药伤肝、有的药伤甲状腺；它为子宫内膜癌等缺药的癌症指出了老药新用的方向；它还提名了一批值得深挖的新靶点。

正如作者所言，这是为人体打造数字导航器的关键一步。地图已经铺开，接下来要做的，是在这张图上找到通往疾病机理和新药的那条路。

数据与资源

• 论文DOI：https://doi.org/10.1038/s41586-026-10660-y
• 数据查询网站：db.prottalks.com（支持蛋白与组织双向查询、在线差异分析）
• 代码：https://github.com/guomics-lab/TPHP
• 原始数据：已存入ProteomeXchange（iProX与PRIDE资源）