基于类器官的高通量筛选（HTS）正在革新药物开发。然而，使用传统高通量筛选设备处理细胞外基质（ECM）组件的复杂性导致在高通量筛选过程中使用悬浮培养类器官，这会改变其转录组景观和药物反应。尽管已经建立了3D ECM封装类器官的自动化生成技术，但操作简便性和时间效率的限制仍然是实现高通量的障碍。在此，我们

开发了一个全流程3D ECM封装类器官自动化高通量筛选（wp3D-OAHTS）平台，其在3D类器官药物筛选方面实现了优于现有报道系统的通量

。利用该自动化平台，我们在13天内生成了超过10,000个神经内分泌宫颈癌（NECC）均匀3D类器官结构，并评估了它们对2802种化合物的药物反应。这种高效且可重复的方法最终识别出了5个在体外显著抑制NECC类器官的顶级候选药物，其半数抑制浓度（IC50）低于10 nM。代表性候选药物Quisinostat 2HCl在体内显示出显著优于临床使用药物的抗肿瘤效果。该平台显著提高了3D ECM封装类器官药物筛选的速度和效率，并促进了罕见病的新药发现。

关键词：high-throughput screening 高通量筛选；类器官；细胞外基质；神经内分泌型宫颈癌；Quisinostat 2HCl

类器官在体外高通量筛选（HTS）中的应用，特别是患者来源的类器官（PDOs），在药物开发和精准医学中已得到广泛认可 [1–5]。高通量筛选可以基于细胞反应快速评估数千种药物的敏感性和耐药性，而无需对特定疾病的分子易感性有全面了解。这一过程有助于快速发现针对缺乏基因突变信息的罕见疾病的治疗方法 [6]。与传统二维（2D）细胞系相比，具有三维（3D）结构的类器官更为复杂，

，并且在预测药物反应方面更为准确 [7]。与患者来源异种移植（PDX）模型相比，PDOs 消除了与物种差异相关的混杂变量，更具成本效益、节省时间并提高资源利用效率。

类器官通常由干细胞或祖细胞在包裹于细胞外基质（ECM）中的条件下发育而成，细胞外基质对组织样结构的建立、细胞间通讯及细胞与细胞外基质的相互作用至关重要 [8–11]。

然而，以前使用类器官进行高通量筛选（HTS）的尝试通常采用无基质或低基质悬浮培养条件[1, 3, 12]，这是因为传统自动化HTS平台在处理3D ECM包裹的类器官时存在困难。一方面，大多数ECM成分的黏度与温度有关，这意味着在传统液体分配器操作过程中，当细胞–基质混合物暴露于室温时，会在移液器吸头内迅速凝固，从而阻碍分配过程[13, 14]。另一方面，细胞–基质混合物必须位于孔的中央，这在使用高密度微孔板（如96孔或384孔板）时构成了重大障碍，因为孔的尺寸非常小。因此，类器官培养进行了调整，以使类器官筛选适应传统基于液体分配器的HTS平台，其中细胞悬浮在低基质条件下，而不是包裹在3D ECM中（图S1A）。然而，哪怕是短期的类器官悬浮，也可能导致其转录组谱的变化（图S1B和S1C），包括肿瘤标志物的表达（图S1D）以及关键信号通路的表达（图S1E），这些都可能影响肿瘤细胞的药物敏感性。

虽然已经开发了几种用于3D ECM封装类器官的自动生成和药物筛选的方法 [15–24]，但这些方法在操作简便性和时间效率上的不足阻碍了它们在大规模应用中的使用。为了解决悬浮类器官高通量筛选（HTS）及现有3D类器官高通量筛选的局限性，我们开发了一个全流程3D ECM封装类器官自动化高通量筛选（wp3D-OAHTS）平台。该平台可以生成大规模、均一的3D类器官，并进行自动化类器官培养、监测和筛选，处理时间显著缩短。我们的平台在3D ECM封装类器官培养中提供了更优越的稳定性、均一性和可重复性。

借助这一平台，我们进行了基于3D器官样的高通量筛选，对2802种小分子化合物进行了针对神经内分泌宫颈癌(NECC)的测试

并鉴定出7种化合物的半最大抑制浓度(IC50)处于低纳摩尔范围内

。其中代表性候选药物Quisinostat 2HCI被发现对NECC异种移植生长的抑制效果比目前使用的临床药物更为显著。此外，我们还发现，基于悬浮器官样的药物筛选在反映器官样药物反应性方面不如使用3D器官样时准确。这一概念验证筛选实验展示了该平台在新型药物研发领域、尤其是针对罕见疾病方面的潜力。

An automated HTS platform for 3D ECM-encapsulated  organoid generation and drug screening

一种用于3D ECM封装类器官生成和药物筛选的自动化高通量筛选平台

类器官培养的标准流程涉及将解离的类器官封装到ECM液滴中。然而，由于传统自动化系统无法实现快速的ECM吸取、精确的分配和准确的空间定位，这种培养方式很少被用于自动化高通量筛选（HTS）。即使在药物筛选中使用，这种方法也存在通量有限和类器官生长高度可变的问题。为克服这些限制，我们开发了wp3D-OAHTS平台，这是一种

多种类器官类型的多功能系统。

该平台集成了3D ECM封装类器官点样器、液体分配模块、自动培养模块和多模式检测模块（图1A）

。该系统在80%（v/v）ECM中封装并维持类器官，并实现完全基于3D ECM封装类器官的大规模高速药物筛选。

3D ECM 封装类器官点样器是处理 ECM 组分的关键。在样品准备完成后，将细胞–基质混合物加入样品板，样品板由冷却装置冷却以防止混合物固化。在吸取之前，样品板中的混合物会自动且充分混合。压力源用于控制细胞–基质混合物的流速，点样体积与平台时间成正比。均质化的细胞–基质混合物随后由带一次性吸头的 8 通道 ECM 点样头吸取，并以飞行模式直接点入孔中（每孔 3 μL），每孔仅需 0.1 秒（图 1B）。

随后，点样的培养板在加热装置上进行凝胶化，直到细胞外基质完全固化。然后使用96通道液体分配头一次性向培养板的所有孔中加入培养基，每孔仅需0.07秒。接下来，

在日常标准化的时间表下，机械臂将培养板从孵育器转移到检测器进行数据收集（例如成像），每个孔的操作在3秒内完成，

从而实现类器官生长的自动化连续监测。

在给药当天，机器人手臂会从培养箱中取出培养板，并将其运送到液体分配模块进行培养基更换和药物施加，每个孔平均耗时2秒。在药物处理5-7天后，培养板被转移到液体分配模块进行培养基移除和细胞活力检测试剂加入，然后再转移到培养箱中进行孵育，每个孔仅需2秒。最后，培养板被转移到检测仪进行细胞活力测试，每个孔仅分析1秒。

wp3D-OAHTS 平台可以在一个为期10天的筛选周期内筛选8694种不同的药物

，包括播种后培养5天和药物处理5天。该平台的效率和吞吐量标志着基于3D ECM封装类器官的高通量筛选（HTS）能力的重大进展，展示了其在加速药物发现和个性化医疗方面的潜力。

Optimized homogeneity and reproducibility of 3D ECM encapsulated organoid cultures by the wp3D-OAHTS  platform

通过 wp3D-OAHTS 平台优化 3D ECM 包封类器官培养的均一性和可重复性

在建立基于3D ECM包裹类器官的高通量筛选（HTS）中，一个主要挑战是引入ECM会显著增加操作复杂性和组成的可变性，导致孔与孔之间的异质性增加和筛选准确性下降。

人工播种进一步加剧了操作员之间的差异和批次间的不一致性

而目前的自动化系统仍不足以实现高再现性的均质类器官的可扩展生产

。为了验证 wp3D-OAHTS 平台在处理 ECM 方面的性能，我们首先比较了通过手动播种与自动点液生成的无细胞 ECM 圆顶的一致性。手动分配 ECM 在圆顶位置、体积和形态方面显示出显著的孔间差异 (图 2A–C)。相比之下，自动点液器确保 ECM 圆顶在每个孔中精确居中，并且 ECM 圆顶的尺寸和形状显示出最小的孔间变化 (图 2D–F)，为生成稳定且可重复的 3D ECM 封装类器官奠定了坚实基础。

接下来，我们测试了在我们的平台上培养的类器官的均一性。由于宫颈癌、胃癌和结直肠癌类器官具有明显不同的形态特征，包括实性、囊状和出芽结构，因此选择它们进行验证。类器官被解离为单个细胞，与ECM混合，并通过平台进行自动点样和培养（定期更换培养基）。每3天观察一次形态变化和存活率。细胞–ECM穹顶表现出一致的大小和形状均一性。经过9天培养后，所有类器官显示出强劲的增殖能力并保持其特征性结构（图2G–I）。存活率测定显示分布较窄，确认了我们平台上类器官的变异显著降低（图2J–L）。

这些结果表明，该平台能够生成具有稳健生物活性的均一、可重复的三维ECM包裹类器官，使其成为一种高精度、可靠的用于大规模三维类器官高通量筛选（HTS）的系统。

The wp3D-OAHTS platform enables 2802 drug screening  on human NECC organoids

wp3D-OAHTS 平台支持对人类 NECC 类器官进行 2802 药物筛选

基于人体类器官的高通量筛选（HTS）是罕见疾病药物发现的有效策略。

利用这一新平台及包含2802种小分子的药物库，我们分析了之前建立的患者来源的NECC类器官系的药物敏感性

。NECC是宫颈癌的一种侵袭性组织学亚型，占所有宫颈癌的约1%–1.5%，其中小细胞神经内分泌癌是最常见形式[25–30]。NECC患者的预后较差，由于其罕见，目前几乎没有针对NECC的前瞻性研究或随机试验可指导标准护理管理和治疗。因此，迫切需要开发新的治疗药物，并为NECC患者提供创新的治疗指导。

使用 wp3D-OAHTS 平台，从 NECC 类器官衍生的解离单细胞与 ECM 混合，并在 3D ECM 封闭条件下自动点入 129 个 96 孔板中（图 3A）。与其他类器官模型一致，由 wp3D-OAHTS 平台点样和培养的 NECC 类器官表现出高度均一性和强健的增殖能力（图 S2A 和 S2B）。五天后，从包含信号通路抑制剂、活性药物成分（APIs）、天然产物和化疗药物的化合物库中，向板中加入了2802种化合物（10 μM）。经过5天处理后评估细胞活力，选择了抑制率超过90%的583种化合物作为初步命中物（图 3B）。所有筛选板的 Z’ 因子均高于0.7（图 3C）。对77种随机选择的化合物进行的两次独立实验结果显示，高度的实验间相关性（Pearson 系数为0.86，P < 0.0001）（图 3D）。这些结果全面说明了我们的药物筛选平台的准确性、稳健性和可重复性。

同时，我们对部分化合物进行了手动三维类器官筛选。

，自动化筛选平台鉴定出了八个命中，而手动方法仅检测到六个阳性化合物（图 3E）。手动筛选

未能鉴定出 RSL3（S8155）和 Elvitegravir（S2001）

，主要是因为使用这两种化合物处理的三个重复样本之间存在较高的变异性，导致平均抑制率不可靠（图 3E、S3A 和 S3B）。相比之下，自动化筛选平台在重复样本间实现了更高的可复现性，确保了结果高度准确且一致。

在平台识别出的583个初步命中中，有一半以上对NECC类器官表现出致命作用（392/583），抑制率范围为98%至100%（图3F）。大多数初步命中（429/583）为已在临床试验中评估或处于临床前开发阶段的研究性化合物，而仅有154种化合物获得了美国食品药品监督管理局（FDA）的批准（图3G）。这一事实表明，潜在新的NECC治疗候选化合物很可能来自尚未获得FDA批准的化合物。这583个初步命中在作用机制（MOAs）上表现出显著的多样性。蛋白酪氨酸激酶（PTK）抑制剂占比最大，为12.18%（71/583），其次是细胞周期抑制剂和PI3K/Akt/mTOR抑制剂，各占8.40%（49/583）（图3H）。这些结果表明，使用3D ECM包埋类器官进行高通量药物筛选可以揭示罕见疾病之前未发现的靶点，为药物开发提供更为多样化的选择范围。

Reverse drug concentration escalation identifies seven  top hits with potential for expanded indications in NECC

反向药物浓度升级鉴定出七个在NECC中具有潜在扩展适应症的最佳候选

为了确认并进一步缩小NECC的有效候选药物范围，我们从初步命中中选择了前50种化合物，对NECC类器官进行了两剂量（二次筛选，1 μM和0.1 μM）的检测。使用wp3D-OAHTS平台，我们分别在1 μM和0.1 μM下鉴定出15种和7种诱导生长抑制>90%的候选药物（图4A）。在1 μM 工作浓度下鉴定出的15个候选化合物包括 DNA 损伤抑制剂（15 个中 7 个）、表观遗传学抑制剂（15 个中 4 个）、细胞骨架信号抑制剂（15 个中 1 个）、细胞周期抑制剂（15 个中 1 个）、蛋白酶抑制剂（15 个中 1 个）以及其他（15 个中 1 个）。当将工作浓度降低到0.1 μM 时，有4个 DNA 损伤抑制剂、1个表观遗传学抑制剂、1个细胞周期抑制剂和1个蛋白酶抑制剂仍然有效，成为主要命中目标（图4B）。这七种最有效的药物——Quisinostat 2HCl、HCl托泊替康、HCl表柔比星、Mitoxantrone 2HCl、Ixazomib、Clofarabine 和 Flavopiridol——在 0.1 μM 时显著降低了类器官的存活率并诱导明显的细胞死亡（图 4C 和 4D）。为了更好地了解它们的效力，我们为每种化合物生成了完整的 12 点剂量效应曲线（图 4E）。该实验结果显示，这七种最有效的化合物均能以剂量依赖性方式抑制NECC类器官的生长，其IC50值处于纳摩尔级别。值得注意的是，其中五种化合物（米托蒽醌二盐酸盐，IC50 = 0.24 nM；克罗拉宾，IC50 = 2.55 nM；奎司诺斯他二盐酸盐，IC50 = 2.81 nM；表柔比星盐酸盐，IC50 = 3.08 nM；以及拓扑替康盐酸盐，IC50 = 5.86 nM）表现出显著低于10 nM的IC50值，

表明它们具有高活性，是治疗NECC极具潜力的候选药物

在七种主要命中物中，米托蒽醌二盐酸盐、氯法拉滨、表柔比星盐酸盐、托泊替康盐酸盐和伊沙佐米是FDA批准的药物，而奎西诺司他二盐酸盐和黄酮哌啶则是以前在临床试验中研究的化合物（表S1）。这些药物目前获FDA批准的适应症不包括NECC，并且奎西诺司他二盐酸盐和黄酮哌啶的临床试验数据未涉及NECC。这些发现表明它们具有将治疗适应症扩展到包括NECC的潜力。

The representative drug Quisinostat 2HCl exhibits strong  suppressive effects on NECC in vivo

代表性药物奎西诺司他盐酸盐（Quisinostat 2HCl）在体内对神经内分泌小细胞癌（NECC）表现出强抑制作用

为了进一步验证我们筛选出的候选药物的有效性，我们重点研究了新型药物Quisinostat 2HCl，这是一种未获FDA批准的化合物，其IC50小于10 nM。我们检查了用0.1 μM Quisinostat 2HCl处理48小时的NECC类器官的主要转录组变化，发现了一组3815个差异表达基因（DEGs；1302个下调和2513个上调，绝对倍数变化 ≥ 2且Padj ≤ 0.05）（图S4A和S4B）。基因集富集分析（GSEA）显示，Quisinostat 2HCl处理的类器官在多个代谢通路中显著下调，如胆固醇代谢、类固醇合成以及糖酵解/糖异生（图S4C–F）。这一发现表明，Quisinostat 2HCl 可能通过代谢重编程抑制 NECC 类器官的生长。

为了评估Quisinostat 2HCl在体内的抗肿瘤作用，将NECC类器官移植到裸鼠的皮下。当移植的肿瘤达到指定体积时，使用10 mg/kg Quisinostat 2HCl通过腹腔（IP）注射每隔一天进行一次，为期20天（图5A）[31]。由于紫杉醇和卡铂在NECC治疗中已有成熟的临床应用，并且在我们的NECC患者中观察到良好的治疗效果，因此将其组合治疗也纳入研究[32]。与载体处理小鼠相比，Quisinostat 2HCl处理小鼠的NECC异种移植物生长明显受抑制，表现为肿瘤体积和重量显著下降（图5B–D）。Quisinostat 2HCl显著降低了异种移植物中Ki67阳性细胞的比例，同时增加了裂解型caspase3（CLC3）阳性细胞的比例（图5E）。值得注意的是，Quisinostat 2HCl的抑制效率高于紫杉醇和卡铂的联合治疗，这表明其作为NECC单药治疗具有潜在优势。综合这些结果表明，Quisinostat 2HCl在体内具有抑制NECC生长的强大能力，突显其作为NECC治疗药物的潜力。

The wp3D-OAHTS platform permits precise drug  responses by restricting false positives caused by  organoid suspension

wp3D-OAHTS 平台通过限制由类器官悬浮导致的假阳性，实现精确的药物反应

我们已经说明，在低基质悬浮条件下培养类器官可以诱导广泛的转录组改变（图S1）。为了进一步研究这些培养条件的变化是否会影响类器官药物筛选的结果，我们从2802种小分子的初始3D ECM包裹类器官药物筛选中，依据抑制率范围为90%–100%、70%–80%、50%–60%和30%–40%，从每个范围内选择了6–7种化合物。然后，这些化合物在低基质悬浮条件下，对NECC类器官进行了测试。

传统的基于悬浮的类器官筛选与本文所述的全程 3D ECM 包埋类器官筛选相似，其初始阶段均涉及将分散的单个细胞包埋在 ECM 中，接种到培养板孔中，并在凝胶化后加入培养基 [12]。

然而，在药物应用当天，悬浮筛选中的类器官从ECM中分离出来，并重新悬浮于含有2%（v/v）ECM的培养基中。之后，类器官失去了支持性的三维环境，而是处于非附着的悬浮条件中。在使用特定化合物处理5天后，评估细胞活力（图6A）。

对于在NECC类器官中表现出高敏感性的小分子，整体流程3D筛选与悬浮筛选的结果差异不大（图6B）。然而，先前在整体流程3D筛选中显示为无反应的化合物在悬浮条件下表现出增强的敏感性。我们发现，在3D筛选中抑制率在70%至80%之间的小分子中，超过一半在悬浮筛选中表现出更高的抑制率（图6C）。此外，在3D筛选中抑制率在50%至60%之间的所有小分子在悬浮筛选中抑制率都有所增加（图6D）。与此同时，那些在3D筛选中抑制率在30%至40%之间的小分子也显示出更显著的抑制率增加（图6E）。这表明，将3D培养的类器官降级以适应2D悬浮系统可以显著提高基于类器官的药物筛选命中率。然而，这些积极的结果可能无法准确反映体内组织的药物反应和耐药模式，这可能归因于3D培养环境和转录组格局的改变[33]。应用3D ECM包埋类器官进行药物筛选能够保留类器官类似体内的3D结构，这是类器官重现体内组织药物反应的基础，从而充分利用类器官在高通量药物筛选中的价值。

在这里，我们展示了一个强大的 wp3D-OAHTS 平台，能够在 96 孔板中自动进行 3D ECM 包裹类器官的点样、培养、监测和高通量筛选（HTS）。类器官在 3D 培养条件下保持在 ECM 成分中，这使得药物筛选可以在最接近体内真实组织的状态下进行。利用患者来源的 3D 类器官进行体外药物筛选已成为广泛认可的做法。然而，由于在ECM包裹的形式中进行自动高通量筛选（HTS）存在挑战，大多数涉及类器官的HTS研究是在无基质或低基质培养基中进行的 [1, 3, 12, 34, 35]。为了规避这些问题，研究人员通常选择将三维类器官培养降级，以适应传统、简单的HTS设备。在本研究中，我们显示，即使在低基质条件下进行较短时间的培养，也可能导致类器官转录组的广泛改变，从而引起其药物反应的变化（图6和S1）。这种策略削弱了类器官的固有优势，并使反映真实药物反应变得困难。

此前的研究已经报道了几种用于生成适合高通量筛选（HTS）的三维ECM包裹类器官的方法。(1) 在微孔板中以空心中心的小环或小方块形式打印细胞-基质混合物[15, 16]。空心中心结构有利于培养基交换和药物添加，并且可以适应传统自动化设备。然而，由于需要特定的几何形状，该方法相比在孔中生成圆顶需要更多的分配时间。(2) 利用微流控系统创建均匀的细胞-基质液滴或微类器官球[17, 18]。这些平台使用各种分离油生成类器官球，在分配前需要额外的液滴洗涤和去油步骤。该方法确保了均一性，但增加了工艺的复杂性。(3) 将细胞-基质混合物点在微柱表面[19–22]，然后将微柱倒置于含有培养基或药物的微孔板中。此方法需要专门的微柱板，并额外涂覆聚-L-赖氨酸以增强液滴与微柱表面的附着力。为了克服上述限制，我们的wp3D-OAHTS平台被设计成能够自动将细胞-基质混合物点在96孔板孔的中心，模拟传统手工类器官培养过程，但具有更高的稳定性和重复性。该方法不需要引入额外的消耗品或步骤，从而显著简化工作流程，减少处理时间，并提高筛选通量。

我们利用来自NECC（一种罕见的恶性肿瘤，对新药开发有显著未满足的临床需求）的患者来源类器官系 [25–27]，在我们的平台上对2802种小分子进行了高通量筛选（HTS），以展示我们筛选系统的有效性、稳健性、可重复性和稳定性。

我们开发了一种由初筛和复筛组成的两步分层高通量筛选（HTS）方法，从2802种药物中筛选出7个最佳命中药物，这些药物在工作浓度0.1 μM下对类器官的抑制率超过90%。这7个最佳命中药物中有5个的IC50小于10 nM，提示其在NECC治疗中具有潜在的临床应用前景。此外，我们选择了Quisinostat 2HCl，这五个候选药物中唯一尚未获得FDA批准的临床前药物，进行体内疗效验证。结果发现，Quisinostat 2HCl能够有效抑制小鼠NECC异种移植瘤的生长。Quisinostat是一种口服生物利用度高的强效泛组蛋白去乙酰化酶抑制剂，曾在II期临床试验中用于皮肤T细胞淋巴瘤和卵巢癌，但此前未有报道其对神经内分泌肿瘤具有任何作用 [36, 37]。我们的体外和体内结果表明，Quisinostat 2HCl在神经内分泌肿瘤的治疗中具有很大的潜力。

与在96孔板中手动播种类器官用于药物筛选相比，我们的自动化平台在各孔中生成的ECM穹顶更为一致，有助于在药物筛选过程中保持重复孔之间的更高稳定性。例如，在手动系统和自动化系统的对比测试中，RSL3和Elvitegravir被自动化筛选归类为阳性命中，但在手动筛选中被归类为阴性命中。它们占自动化系统识别出的阳性命中的25%。根据明场成像记录，我们观察到在手动筛选中重复孔之间存在显著的变异性，对药物处理的反应不一致（图 S2）。相比之下，自动化筛选在三个重复孔之间显示出更高的可重复性。采用自动化筛选而不是手动筛选可以避免 25% 阳性结果的丢失，这强调了高通量筛选的自动化。

此外，我们比较了悬浮培养的类器官与三维条件下培养的类器官的药物筛选结果。我们发现，悬浮培养可以增加类器官对药物的敏感性，特别是对于那些在三维培养条件下不敏感的药物（图6）。这一发现可能归因于悬浮培养中三维支撑的缺失，导致类器官偏离体内组织状态，趋向二维类似状态。这可能导致类似于二维细胞系筛选的假阳性结果，并在临床试验中出现较高的失败率。因此，与手动和悬浮筛选相比，我们基于三维ECM包埋类器官的自动化高通量筛选显示出更高的稳定性和效能，使其成为类器官药物筛选的明确选择。

总之，为了最大化3D类器官在准确反映体内组织药物反应方面的优势，我们开发了一种自动化类器官高通量筛选（HTS）平台，该平台能够快速生成大规模3D类器官，并自动评估其药物反应。与手工操作相比，该平台实现了3D类器官更加均一、精确和高通量的播种。在此基础上，我们使用3D类器官对NECC（一种罕见恶性肿瘤，迫切需要新的治疗方案）的2802种小分子药物进行了两步分级高通量药物筛选。我们发现了七种IC50极低的候选药物，并验证了其中一种药物Quisinostat 2HCl的体内抗肿瘤效果。此外，wp3D-OAHTS平台通过限制类器官悬浮培养所导致的假阳性，实现了更精确的药物反应评估。这些发现共同表明，使用三维 ECM 包封类器官进行高通量药物筛选优于传统的手动系统或悬浮系统。wp3D-OAHTS 平台的应用将显著提高罕见病新药发现的速度和效率（图 7）。

Whole-process 3D ECM-encapsulated organoid-based automated high-throughput screening platform accelerates drug discovery for rare diseases | Life Medicine | Oxford Academic          

https://academic.oup.com/lifemedi/article/4/5/lnaf021/8162480?login=false#536133867

https://www.kmmu.edu.cn/Pages_2575_53842.aspx

基于类器官的高通量筛选（HTS）正在革新药物开发。然而，使用传统高通量筛选设备处理细胞外基质（ECM）组件的复杂性导致在高通量筛选过程中使用悬浮培养类器官，这会改变其转录组景观和药物反应。尽管已经建立了3D ECM封装类器官的自动化生成技术，但操作简便性和时间效率的限制仍然是实现高通量的障碍。在此，我们开发了一个全流程3D ECM封装类器官自动化高通量筛选（wp3D-OAHTS）平台，其在3D类器官药物筛选方面实现了优于现有报道系统的通量。利用该自动化平台，我们在13天内生成了超过10,000个神经内分泌宫颈癌（NECC）均匀3D类器官结构，并评估了它们对2802种化合物的药物反应。这种高效且可重复的方法最终识别出了5个在体外显著抑制NECC类器官的顶级候选药物，其半数抑制浓度（IC50）低于10 nM。代表性候选药物Quisinostat 2HCl在体内显示出显著优于临床使用药物的抗肿瘤效果。该平台显著提高了3D ECM封装类器官药物筛选的速度和效率，并促进了罕见病的新药发现。

全流程三维ECM包裹类器官自动化高通量筛选平台加速罕见疾病药物发现

基于类器官的高通量筛选（HTS）正在革新药物开发。然而，使用传统高通量筛选设备处理细胞外基质（ECM）组件的复杂性导致在高通量筛选过程中使用悬浮培养类器官，这会改变其转录组景观和药物反应。尽管已经建立了3D ECM封装类器官的自动化生成技术，但操作简便性和时间效率的限制仍然是实现高通量的障碍。在此，我们开发了一个全流程3D ECM封装类器官自动化高通量筛选（wp3D-OAHTS）平台。

其他

wp3D-OAHTS平台实现3D细胞外基质（ECM）包裹类器官的高通量筛选，提升药物发现效率。该平台依托自动化播种、培养与监测，在13天内生成超过10,000个神经内分泌宫颈癌（NECC）类器官，评估2802种化合物药物反应，精准识别5种IC50低于10nM的候选药物。其中Quisinostat2HCl在体内展示优于临床药物的抗肿瘤效果，为罕见肿瘤治疗提供创新思路。

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全流程三维ECM包裹类器官自动化高通量筛选平台加速罕见疾病药物发现

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