肝脏微生理系统（Liver MPS）在药物诱导肝损伤DILI研究中的应用：Liver-48高通量筛选与Liver-12机制解析

摘要

药物诱导肝损伤（DILI）是药物研发过程中导致项目失败的重要因素之一。传统体外模型由于生理相关性有限，往往难以准确反映人体肝脏真实反应，因此越来越多研究开始关注微生理系统（Microphysiological Systems，MPS）在临床前研究中的应用价值。CN Bio开发的肝脏微生理系统（Liver MPS）同时兼顾高通量筛选能力与深度机制解析能力，其中Liver-48适用于候选化合物毒性初筛以及供体差异分析，Liver-12则可进一步开展药物诱导肝损伤相关分子机制研究。本文基于公开研究资料，对Liver-48和Liver-12双板体系的实验设计、应用场景及研究价值进行整理。

关键词：肝脏MPS、肝微生理系统、药物诱导肝损伤、DILI、先导物筛选、毒理机制、临床前评价、Liver-48、Liver-12、PhysioMimix

SOT2026年会暨毒理学博览会

*图：SOT2026年会暨毒理学博览会*

一、肝脏微生理系统在药物安全评价中的研究价值

预测临床安全性一直是药物研发中的关键问题之一，而传统动物模型与二维培养模型由于与人体真实生理状态之间存在差异，常导致临床前数据与人体结果之间存在偏差。近年来，微生理系统（MPS）逐渐成为药物研发领域的重要工具，其核心优势在于能够通过长期培养人体来源微组织，并结合流体循环环境，更真实地模拟人体器官微环境。

在药物诱导肝损伤研究中，肝脏MPS主要可覆盖两类场景：一类是早期先导化合物毒性风险以及供体差异的快速筛选；另一类则是对药物不良事件相关分子机制进行深入研究。针对这两种不同研究需求，Liver-48与Liver-12形成互补体系。

二、Liver-48与Liver-12双体系实验设计

研究采用PhysioMimix系统平台，在灌流培养条件下，将人原代肝细胞（PHH）与库普弗细胞（KC）共同培养于工程化支架上，形成三维肝脏微组织体系。

Liver-48实验中，设置3–7个不同化合物浓度梯度，连续给药4天，以0.1%DMSO作为溶剂对照；Liver-12则使用双氯芬酸、曲格列酮和吡格列酮等工具药物，按照临床等效浓度及1.5倍临床等效浓度进行连续10天给药，同时设置三重复实验设计。

PhysioMimix可维持Liver-48/Liver-12肝脏微组织

*图1：PhysioMimix可维持Liver-48/Liver-12肝脏微组织*

三、Liver-48用于高通量先导物筛选及供体差异分析

在药物研发早期阶段，需要快速完成大量化合物毒性风险评估，因此模型不仅需要具有较高生理相关性，还需要具备足够通量。

实验结果显示，Liver-48可持续形成稳定功能性肝脏微组织，并保持较好一致性。在重复实验中，白蛋白分泌及尿素生成均表现出较稳定水平。

Liver-48可生成功能稳定的肝脏微组织

*图2：Liver-48可生成功能稳定的肝脏微组织*

进一步研究显示，Liver-48能够有效识别不同药物毒性风险差异。例如在曲格列酮和吡格列酮对比实验中，模型可明显区分不同风险等级化合物的毒性反应。

Liver-48可捕捉曲格列酮的毒性风险

*图3：Liver-48可捕捉曲格列酮毒性风险*

此外，该体系还能够识别不同供体之间的药物敏感性差异。

Liver-48可识别供体间药物敏感性差异

*图4：Liver-48可识别供体间药物敏感性差异*

四、Liver-12用于药物不良反应机制解析

相比高通量筛选体系，Liver-12更适用于探索药物不良事件的深层分子机制。

研究结果显示，在双氯芬酸长期处理条件下，模型能够检测时间依赖性及剂量依赖性氧化应激变化，并同步观察细胞死亡相关标志物变化。

Liver-12可检测时间/剂量依赖性氧化应激与细胞死亡

*图5：Liver-12检测氧化应激与细胞死亡变化*

进一步通过RNA测序分析发现，模型能够捕捉胆汁酸相关代谢通路基因表达变化。

Liver-12转录组分析捕捉胆汁酸通路基因表达变化

*图6：Liver-12转录组分析胆汁酸通路变化*

同时还可识别多个关键肝毒性相关通路变化。

Liver-12转录组揭示主要毒性通路

*图7：Liver-12转录组揭示主要毒性通路*

五、双板体系的研究价值

目前研究结果显示，Liver-48与Liver-12可形成互补型研究体系。

Liver-48每板包含48个培养孔，可支持大规模化合物筛选、多供体研究以及多条件筛选场景，并可用于传统高通量筛选后的进一步验证。

Liver-12则更适用于探索性毒理研究，可进一步分析药物诱导肝损伤相关分子机制。

两类体系联合使用后，可在药物研发过程中兼顾筛选规模与机制深度，并提高临床前研究结果的人体相关性。

关于技术来源

本文基于器官芯片、肝脏MPS、肝微生理系统、DILI等公开资料、参考文献曼博生物整理，用于科研技术交流和实验参考。