Nature | 深度学习框架揭示细胞尺度上的全身性扰动

肥胖等复杂疾病往往不仅影响单个器官，而是会对整个机体产生系统性扰动。然而，目前研究人员仍缺乏能够在全身尺度、单细胞分辨率下系统解析疾病影响的技术平台。为解决这一问题，研究人员开发了名为 MouseMapper 的深度学习框架，用于对完整小鼠体内的神经、免疫细胞及组织结构进行三维定量分析。

MouseMapper 基于 foundation model 构建，能够自动分割 31 种器官和组织，同时对神经纤维、免疫细胞以及炎症聚集区域进行高精度识别。研究人员利用该系统分析高脂饮食诱导的肥胖模型，发现肥胖会导致三叉神经眶下支出现明显结构异常，并进一步伴随胡须感知功能下降。

进一步的空间蛋白质组学分析显示，肥胖会导致三叉神经节中与轴突重塑、炎症以及补体系统相关的分子通路发生广泛改变。这些变化不仅存在于小鼠，也在肥胖人类样本中得到验证。

此外，MouseMapper 还构建了完整的三维炎症图谱，揭示肥胖状态下不同组织中的免疫细胞聚集模式发生系统性改变。整体而言，该研究提出了一种能够在细胞层面解析全身性疾病扰动的 AI 框架，为系统生物学、疾病机制研究以及空间医学提供了新的研究范式。

许多疾病，尤其是肥胖等生活方式相关疾病，并不会局限于单一器官，而是会影响神经系统、免疫系统、代谢系统以及多个组织之间的相互作用。因此，仅依赖局部组织研究已经难以完整理解复杂疾病的本质。

近年来，组织透明化技术与光片显微镜的发展，使研究人员能够以单细胞分辨率观察整个小鼠甚至大型人类组织。然而，真正限制这一领域发展的关键问题，并不在于成像本身，而在于缺乏能够对 TB 级全身三维数据进行自动分析的工具。

尤其对于神经纤维等细长结构，传统图像分析方法很难在全身尺度进行准确追踪和定量。同时，不同组织之间的成像信号差异巨大，也导致现有深度学习模型泛化能力有限。

研究人员因此开发了 MouseMapper，希望构建一个能够跨器官、跨组织、跨分辨率工作的 AI 系统，实现全身尺度的结构解析与病理扰动分析。研究人员选择肥胖作为研究模型，因为肥胖不仅伴随慢性炎症，还与糖尿病、神经病变、心血管疾病以及癌症等多种系统性疾病密切相关。

方法

研究人员构建了 MouseMapper 多模块深度学习框架，包括神经分析模块（Nerve-Module）、免疫细胞分析模块（Immune-Module）以及组织器官分析模块（Tissue-Module）。

首先，研究人员利用 vDISCO 组织透明化技术结合光片显微镜，对完整小鼠进行三维成像。随后，通过 VR 虚拟现实标注系统构建训练数据，并基于 foundation model VesselFM 对神经结构与免疫细胞进行分割训练。

其中，神经模块主要用于追踪全身外周神经网络；免疫模块用于识别 CD68 阳性免疫细胞及其聚集；组织模块则自动分割 31 个器官与组织，为神经和免疫信号提供空间定位。

研究人员进一步利用图结构分析、空间蛋白质组学以及高分辨率免疫染色，对发现的病理热点区域进行后续机制研究，并在人类样本中验证关键发现。

结果

MouseMapper 实现全身尺度神经与免疫系统三维解析

研究人员首先利用透明化小鼠模型对全身神经与免疫系统进行三维成像。结果显示，在正常小鼠中，外周神经网络能够被完整追踪数厘米以上，包括从背根神经节延伸至脂肪组织的细长神经束。

而在肥胖小鼠中，研究人员观察到大量 Cd68 阳性免疫细胞在全身范围内广泛积累，尤其集中于肝脏、内脏脂肪以及异位脂肪组织中。

高分辨率成像进一步显示，研究人员甚至能够解析脂肪组织中的细小轴突分支以及离散分布的单个免疫细胞。这说明 MouseMapper 已具备真正的全身单细胞尺度分析能力。

图1：MouseMapper 工作流程及全身神经/免疫系统三维成像。

深度学习 foundation model 显著提升全身图像分割能力

研究人员随后开发了基于 foundation model 的深度学习分析框架。由于血管与神经在拓扑结构上具有相似性，研究人员利用预训练血管模型 VesselFM 对神经结构进行迁移学习。

结果显示，相比传统从零训练模型，foundation model 在神经分割任务中的 Dice 分数明显更高，并且能够在不同分辨率、不同染色方式甚至不同数据集之间保持稳定性能。

更重要的是，该模型不仅能够识别单个免疫细胞，还能够准确分割高密度免疫细胞簇。研究人员进一步将神经、免疫与组织模块整合，最终实现了 31 个器官与组织的全身自动分割。

这一结果表明，foundation model 能够显著提升全身生物医学图像分析的泛化能力。

图2：MouseMapper 深度学习框架与组织/神经/免疫模块结构。

肥胖导致全身神经网络密度下降

研究人员进一步利用 MouseMapper 分析肥胖导致的神经变化。结果显示，虽然肥胖小鼠总体神经体积变化不明显，但单位组织内的神经密度显著下降。

这一现象在脂肪组织中特别明显。尽管肥胖导致脂肪体积大幅增加，但神经增长并未同步扩张，因此脂肪组织整体处于“相对去神经化”状态。

最令人意外的是，研究人员在头部发现了显著神经异常，尤其是支配胡须感觉的三叉神经眶下支。图结构分析显示，该区域神经末梢数量、分支边数以及网络节点数量均大幅减少。

然而，主干神经厚度并未明显改变，这意味着肥胖主要影响的是神经远端分支与局部神经网络复杂性，而非整个神经束整体退化。

图3：肥胖小鼠全身神经网络变化与三叉神经结构异常。

肥胖导致感觉功能与三叉神经节蛋白组异常

为了验证这些结构变化是否具有功能意义，研究人员进一步进行了胡须刺激实验。结果发现，肥胖小鼠对胡须刺激的行为响应明显下降，说明三叉神经结构异常已经影响感觉功能。

随后，研究人员对三叉神经节进行了空间蛋白质组学分析，共检测到超过 6000 种蛋白。其中 230 种蛋白在肥胖状态下显著变化。

通路分析显示，与轴突导向、细胞骨架调控、RHO GTPase、补体系统以及炎症相关的通路均发生显著改变。尤其是 SERPINA 家族蛋白显著下调，提示肥胖可能削弱神经组织对炎症损伤的保护能力。

研究人员进一步在人类肥胖者的尸检三叉神经节中发现了类似的蛋白组改变，包括轴突导向、神经退行性变化以及炎症相关通路异常。这说明 MouseMapper 所揭示的神经病理改变具有潜在临床相关性。

图4：胡须感觉功能测试与三叉神经节空间蛋白质组学分析。

MouseMapper 构建全身炎症三维图谱

研究人员随后利用免疫模块构建了完整的全身炎症图谱。他们将 CD68 阳性免疫细胞聚集分为小型、中型和大型三类炎症簇，并分析不同组织中的变化规律。

结果显示，肥胖状态下，小型免疫簇比例下降，而中大型炎症簇显著增加，尤其集中于内脏脂肪、肝脏、腹壁以及肌肉区域。

多重免疫荧光进一步发现，这些炎症簇不仅包含巨噬细胞，还富集了 T 细胞、NK 细胞以及抗原呈递细胞，形成复杂的免疫微环境。

空间邻近分析显示，巨噬细胞最容易与 T 细胞及血管结构共定位，说明肥胖相关炎症可能围绕血管形成局部免疫“热点”。

图5：肥胖诱导的全身免疫细胞聚集与炎症图谱。

讨论

研究人员认为，MouseMapper 最大的创新在于首次实现了真正意义上的“全身尺度单细胞系统生物学”。

与传统方法不同，MouseMapper 不再局限于单个器官或局部组织，而是能够同时整合神经、免疫与组织结构信息，在完整机体尺度分析疾病扰动。

特别是 foundation model 的引入，使系统具备跨数据集、跨分辨率和跨标记方式的泛化能力，大幅提升了全身图像分析的稳定性。

在生物学层面，该研究首次揭示肥胖不仅影响代谢系统，还会引发显著的三叉神经病变，并伴随感觉功能下降与神经炎症异常。这为理解肥胖相关感觉异常、疼痛以及神经退行性变化提供了新的机制线索。

研究人员也指出，目前全身光片显微镜仍存在分辨率限制，尤其难以解析最细小神经末梢。此外，TB 级数据处理仍然具有极高计算开销。

未来，研究人员计划将 MouseMapper 扩展到血管系统、淋巴系统以及其他复杂疾病模型，并结合空间蛋白组学与 AI 推理，实现真正的全身疾病图谱构建。

总体而言，MouseMapper 为全身尺度疾病研究提供了一种全新的 AI 基础设施，也为未来系统医学与数字生物学的发展奠定了重要基础。

整理 | DrugOne团队

参考资料

Kaltenecker, D., Horvath, I., Al-Maskari, R. et al. A deep-learning framework reveals whole-body perturbations at cell level. Nature (2026).

https://doi.org/10.1038/s41586-026-10535-2