Cell | AI重构原子级生成框架，清华马剑竹团队用PocketXMol实现小分子与多肽统一设计

加星标，再也不怕错过更新！方法见文末动图。

小分子药物设计、多肽生成、片段连接与逆折叠等任务，长期以来分别由不同模型与流程处理。小分子通常依赖图模型与3D生成框架，多肽设计则分为 backbone 构建、序列设计与侧链打包等多个阶段。不同任务拥有不同表示方式与训练数据，模型之间难以共享知识，也难以实现跨模态迁移。尽管近年来扩散模型和图生成模型快速发展，但“是否可以用一个统一模型同时处理多种3D分子生成任务”这一问题，一直缺乏清晰答案。

2026年2月21日，清华大学智能产业研究院、北京生物结构前沿研究中心马剑竹老师团队、王新泉老师团队在 Cell 期刊上发表题为 “Unified modeling of 3D molecular generation via atomic interactions with PocketXMol” 的研究论文，针对“多模态分子生成长期分裂”这一核心问题，提出了一个基于原子相互作用的统一生成框架 PocketXMol。作者将小分子、多肽、片段链接、逆折叠等任务统一抽象为“在给定部分原子与键约束条件下补全剩余原子结构”的问题，在同一原子级表示空间内建模不同任务。模型无需区分分子类型，仅通过输入掩码控制生成区域，从而在结构引导小分子设计、3D分子生成、fragment linking、分子优化以及多肽设计等多种任务上取得稳定表现。

进一步地，作者在 caspase-9 抑制剂设计与 PD-L1 结合肽设计中进行了实验验证，证明模型生成分子具备真实生物活性。该研究提出了一种以“原子级统一表示”为核心的多模态分子生成范式，将原本彼此独立的设计问题整合为同一种条件生成框架，为跨分子类型的AI药物设计提供了新的方法基础。

01

第一部分｜为什么需要“统一”的分子生成模型？

过去几年，AI 在分子设计领域的发展可以说是“多点开花”。

小分子生成有图扩散模型与3D构象生成框架；多肽设计有 backbone 生成、序列设计与侧链 packing 的分步流程；蛋白–小分子相互作用有专门的结构条件生成体系；片段连接、逆折叠、分子优化，各自都有成熟的技术路径。

每个方向都在进步，但它们之间几乎没有共享模型。但问题并不在能力，而在划分方式。

在现有体系中，小分子被当作“图问题”，多肽被当作“序列问题”，结构引导设计被当作“条件生成问题”。任务是按对象类型划分的，而不是按结构本质划分的。

然而，从物理层面看，这些问题其实共享同一套基本规律：

• 原子之间的相互作用

• 键长与键角分布

• 局部几何稳定性

• 口袋空间约束

这些规律在小分子、多肽、片段甚至复合物中都是一致的。

如果底层物理是共享的，那么模型为什么必须割裂？

这正是这篇工作提出的核心问题。

02

模型如何真正实现“统一”？

如果第一部分提出的是一个问题——能否用同一个模型处理不同分子生成任务？

那么论文的第一张图(Figure 1)给出的，就是技术答案。这张图的关键，不是模型规模，而是建模单位的重组。

作者没有为小分子、多肽、片段设计不同网络，而是先做了一件更基础的事：把所有对象都抽象为同一种原子级表示。

无论是小分子图结构，还是蛋白三维结构，最终都被转化为：

• 原子类型

• 原子三维坐标

• 化学键关系

模型始终处理同一类结构节点与相互作用关系。在这样的设定下，表面看统一的是“任务”，其实真正统一的是“表示”。

你会注意到，在架构图中，不同任务的输入形式不同，但生成模块是共享的。也就是说，任务的区别主要来自“条件”，而不是来自模型结构本身。

比如：

• 给定一个蛋白口袋，模型生成匹配的小分子；

• 给定一个分子片段，模型完成结构扩展；

• 给定功能或约束标签，模型生成满足条件的候选分子。

这些任务在图里并不是分成多条完全独立的路径，而是通过条件控制进入同一个生成核心。

这也就说明：任务不再是模型层面的分裂，而是输入层面的调控。

另外，在训练流程图中可以看到，多种类型的数据被混合训练，参数是共享的。这种多任务联合学习，使模型在不同任务之间建立结构上的联系，而不是孤立优化。

从图中可以很直观地感受到作者的设计思路：不是为每个问题都开发一个工具，而是构建一个统一的模型能同时处理多种问题。

而这一点，是整篇文章最根本的变化。

到这里，统一框架的整体结构已经清楚。但真正决定这件事能否成立的，是一个更细的问题：

不同生成任务，如何在同一个模型中被表达？

在论文的任务示意图中可以看到，作者把所有生成问题都抽象为同一组基本要素：原子类型、原子坐标和键类型。区别不在于“做什么任务”，而在于哪些信息是固定的，哪些需要生成。

比如，在3D分子生成或基于结构的药物设计中，分子的原子类型、原子坐标和化学键类型都需要生成；

在docking任务或者多构象生成任务中，原子类型和化学键类型被固定，但是原子坐标需要生成；

在片段连接任务中，两个 fragment 是固定的，中间的 linker 需要生成；

也就是说，任务的差异不再体现在模型结构层面，而体现在输入掩码的不同配置上。

这一步非常关键。它把原本彼此独立的任务，转化为同一种“条件生成”问题。模型看到的始终是同一种分子表示，只是生成区域不同。

但统一表达还不够。不同任务在物理层面的约束差异也很明显。Docking、de novo 生成、片段生长，它们的构象自由度和噪声模式完全不同。

在分子噪声的可视化图中可以看到，不同任务对应的分子分布在表示空间中形成相对独立的区域。这说明作者并没有强行用完全相同的噪声分布处理所有任务，而是在统一框架下引入了任务特异的噪声调度机制。

统一的是模型结构与表示方式，保留的是物理合理性。

正是这两步——统一任务表达与可控噪声机制——让这个框架不仅在概念上成立，在技术上也站得住。

03

统一之后，模型真的能同时做好这么多任务吗？

讲完统一框架与任务表达，一个更现实的问题就出现了：

当一个模型同时承担这么多生成任务时，它会不会变成“什么都能做一点，但什么都不够好”？

论文的结果部分，本质上是在系统回答这个问题。

在结构引导小分子设计（SBDD）任务中，模型需要在蛋白口袋约束下生成匹配的小分子。这类任务通常对三维几何、化学合理性、以及对接评分都非常敏感。结果显示，在分子图质量、物化性质、三维结构合理性等多项指标上，PocketXMol在大多数指标上处于领先位置。更关键的是，在“同时获得更优对接评分且三维结构有效”的分子比例上，它明显优于对比方法。这意味着模型不仅生成的分子“看起来好”，而且在结构匹配层面具有实质优势。

在纯 3D 分子生成任务中，模型不依赖蛋白口袋约束，而是直接生成三维分子结构。论文显示，生成分子的几何统计分布与真实药物分子高度一致。这一点很重要，因为它说明模型学到的是分子结构的基本几何规律，而不是特定任务的技巧性偏置。

在 fragment linking 和 fragment growing 任务中，模型需要在“部分结构已知”的情况下补全剩余部分。这里的难点在于：既不能破坏固定片段的结构，又要保证连接部分在化学与几何上合理。结果显示，无论在已知片段姿态还是姿态扰动的情况下，PocketXMol都能保持较高的有效率与结构相似度。这与前面讲到的“任务特异噪声机制”是呼应的——统一框架并没有抹平不同任务的物理约束，反而通过统一表示让模型学到更稳健的结构规律。

在分子优化任务中，模型被要求在保持结构相似性的前提下调整特定性质（例如 LogP）。实验结果显示，模型能够将分子性质稳定推向目标区间，同时避免剧烈结构偏移。这种“渐进式优化”能力，说明模型不仅能从零生成，也能在既有结构上做精细调整。

更值得注意的是，论文并未停留在计算评测。

在 caspase-9 抑制剂设计这一应用场景中，作者将模型生成的候选分子进行了合成与实验验证。部分分子在细胞水平和酶学实验中显示出显著抑制效果，并且结合位点预测通过突变实验得到支持。这意味着模型不仅在指标上表现优秀，而且能够产出具有真实生物活性的候选分子。

如果把这一系列结果放在一起看，可以得出一个更清晰的结论：

这个统一模型并不是在某一个任务上“极端领先”，而是在多种不同约束、不同尺度、不同模态的任务下都保持稳定、高质量的表现。

统一，并没有带来能力塌缩。相反，多任务联合训练似乎强化了模型对分子结构基本规律的理解，使它在不同场景下都能迁移应用。

这也是本文结果部分最重要的信号。

04

从小分子到多肽：统一表示是否还能成立？

如果说小分子部分证明了模型在传统药物设计流程中的能力，那么多肽部分考验的是一件更难的事情：

同一个原子级生成框架，能否跨越分子类型？

论文在多肽设计部分，覆盖了线性肽、环肽、含非天然氨基酸（NAAs）的设计，以及逆折叠任务。这些任务在传统建模体系中通常分属不同方法路径。

1. 与传统多肽设计流程的区别

在常规多肽设计流程中，通常是分步进行：

1.先生成 backbone

2.再设计序列

3.最后进行侧链packing

而在 PocketXMol 中，模型直接在原子层面同时生成 backbone 和 side-chain 的原子与键结构。生成完成后，再根据生成的侧链结构“标注”残基类型。

也就是说，模型并不是先预测氨基酸类别，再决定结构，而是先生成原子结构，再由结构推断氨基酸类型。

这一步本质上把“序列设计”问题转化成了“原子补全”问题。

结果显示，在蛋白–多肽复合物测试集上，生成的多肽在 Rosetta 结合能评分上与现有方法相当甚至更优。同时，氨基酸嵌入空间的聚类结构与真实氨基酸之间的替代关系高度一致，嵌入距离与 BLOSUM62 替代分数显著相关。

这说明模型不仅学到了几何结构，还学到了氨基酸之间的化学语义关系。

2.与传统多肽设计方法对比

论文将 PocketXMol 与“RFdiffusion + ProteinMPNN + Rosetta”的经典流程进行了对比。

结果显示：

• 序列恢复率更高

• 结构 RMSD 更低

• Rosetta 结合能更优

同时，生成的多肽在二级结构比例上更接近测试集分布，说明模型没有引入明显结构偏置。

换句话说，它不仅能生成“好看”的肽，还能生成“像真实肽”的肽。

3. 非天然氨基酸（NAAs）

由于模型直接在原子层面生成侧链，而不是先预测氨基酸类别，因此天然支持非天然氨基酸设计。

论文统计到 454 种不同的 NAA 侧链结构，覆盖不同尺寸与理化性质。并且在 Rosetta 结合能上，与标准氨基酸相比并未出现系统性劣势。

这一点是传统基于序列分类模型难以实现的。

4.PD-L1 结合肽实验验证

最重要的是，作者不仅做了计算评测，还进行了实验验证。

他们设计了针对 PD-L1 的 10-residue 肽，进行 SPRi 实验验证。结果显示：

• 15 条肽达到 ~10^-8 M 的结合亲和力

• 在去除训练集中 PD-L1 同源结构后，模型仍然能生成高亲和力肽

这一步证明了模型的泛化能力——不是靠记忆相似结构。

如果把小分子和多肽两部分合在一起看，论文传递的其实是一个更大的信息：

原子级统一表示，让“分子类型”这件事不再成为建模边界。

模型面对的不是“小分子任务”或“多肽任务”，而是同一种原子与键的生成问题，只是约束不同。

这正是前面统一框架设计的真正意义。

05

第五部分｜这篇工作的真正突破在哪里？

读完整个结果部分，会有一个很明显的感受：

这篇文章并不是在某一个具体任务上做到极致。它真正的突破，是在“表示层面”。

过去，小分子设计和多肽设计是两套体系。

• 小分子用图模型

• 多肽用序列模型或蛋白结构模型

• 任务之间需要单独设计 pipeline

而在这篇工作里，作者把问题抽象到原子级别：

所有任务都变成了——在给定一部分原子与键的条件下，补全剩余部分。

模型不再区分“分子类型”，只区分“哪些字段是固定的”。

这带来两个直接结果：

第一，多任务之间共享结构规律。

第二，跨模态迁移成为自然结果，而不是额外设计。

小分子与多肽的统一，并不是简单地“支持两种数据”，而是通过统一表示消除了模态边界。

从工程角度看，这意味着：不需要为每种设计问题单独训练模型。

从方法角度看，这意味着：分子生成问题可能不再需要按类型划分。

这才是这篇文章真正值得关注的地方。

06

结语｜统一，不只是工程整合

读完这篇工作，最深的感受其实不是某一个指标领先，也不是某一个实验结果漂亮。

而是一个更基础的改变：

分子生成问题，被重新定义了。

它不再被拆成“小分子设计”“多肽设计”“逆折叠”“片段连接”这些彼此分离的任务。在原子级表示下，它们只是不同的约束组合。

当任务差异从“模型结构差异”变成“输入掩码差异”时，多模态不再是拼接，而是自然统一。

当然，这并不意味着从此所有分子设计问题都能一网打尽。数据规模、训练分布、物理约束，这些问题依然存在。但至少在表示层面，这篇工作提供了一种更简洁的答案。

如果说前几年我们看到的是模型能力在单一方向上的突破，那么这篇文章展示的，是生成问题在结构层面的整合。

它不是某个任务的最优解。它更像是一次框架的重构。

而框架的改变，往往比单点性能提升更值得关注。

Peng, Xingang, Ruihan Guo, Fenglin Guo, Ziyi Wang, Jiayu Sun, Jiaqi Guan, Yinjun Jia et al. "Unified modeling of 3D molecular generation via atomic interactions with PocketXMol." Cell (2026).

供稿 | 刘安吉

责编 | 囡囡

设计 / 排版 | 可洲