Genome Med. | 利用TiRank框架在肿瘤微环境中优先识别表型空间生态位以发现临床生物标志物

研究人员提出了一种名为 TiRank 的新型计算框架，旨在优先识别具有临床相关性的空间生态位 。该方法通过整合单细胞RNA测序（scRNA-seq）、空间转录组学（ST）和包含临床表型数据的批量转录组学，构建了一个统一的嵌入空间 。实验表明，TiRank 在跨多种癌症类型识别药物敏感细胞和临床相关空间生态位方面展现出极高的准确性 。作为临床转化案例，研究团队利用该工具在胃癌中发现并验证了一个名为“Fibro-Bar”的富含癌症相关成纤维细胞（CAFs）的空间屏障，该屏障的特征与患者对新辅助化疗免疫疗法（NACI）的治疗反应密切相关 。

背景与挑战

肿瘤微环境（TME）的细胞组成与空间组织在癌症的发生、进展、转移及治疗反应中发挥着至关重要的作用 。近年来，scRNA-seq 和 ST 技术的进步为揭示 TME 的细胞多样性与空间架构提供了宝贵的视角 。然而，在包含高维且稀疏数据的空间背景下，优先识别具有临床意义的细胞亚群仍然是一项重大挑战 。

现有的基于基因表达的整合算法（如Scissor、DEGAS等）高度依赖于不同数据模态间一致的表达分布，这极易受到不同测序技术带来的系统性偏差的影响 。此外，这些方法大多缺乏结合 ST 数据所提供的空间背景信息的能力，往往只能局限于 scRNA-seq 分析，这限制了它们在发现临床相关空间生态位方面的潜力 。

TiRank 跨模态整合框架

为了填补这一空白，研究人员开发了端到端的 TiRank 工具箱 。TiRank 包含一个相对表达排序（REO）转换模块，该模块将原始基因表达矩阵转换为基因对矩阵，从而有效减轻跨模态的系统性偏差，并提高计算效率与鲁棒性 。

随后，框架利用多任务迁移学习将 scRNA-seq、ST 和批量转录组学对齐到一个低维嵌入空间中 。在获取每个细胞或空间位点的 TiRank 评分后，研究人员引入了基于高斯混合模型（GMM）的过滤模块，以剔除与给定临床表型（如预后、耐药性）关联较弱的背景信号，从而实现表型生态位的精准分类与识别 。

图1：TiRank框架总体概览与药物反应数据集上的性能。

TiRank 在泛癌种中识别临床相关细胞亚群与空间生态位

研究团队首先在多个公共基准数据集上对 TiRank 进行了测试 。在细胞系药物反应预测任务中，TiRank 在 F1 分数、准确率和召回率方面均显著优于现有的 Scissor、DEGAS 和 Beyondcell 等主流算法 。

进一步地，在涵盖黑色素瘤、肺腺癌（LUAD）、肝细胞癌（HCC）、结直肠癌（CRC）和急性髓系白血病（AML）等多个临床队列中，TiRank 被证明能够高精度地识别与患者总体生存率和免疫检查点阻断（ICB）疗法反应高度相关的关键细胞亚群和空间生态位 。

图2：TiRank在多种人类癌症中识别临床相关的细胞亚群和空间生态位。

TiRank 解析胃癌中的治疗响应生态位

为了进一步探索 TiRank 在发现新型临床生物标志物方面的潜力，研究人员将其应用于胃癌（GC）队列 。胃癌患者对新辅助化疗免疫疗法（NACI）的预测性生物标志物此前尚不明确 。

通过分析，TiRank 成功在肿瘤边界区域揭示了一个独特的空间生态位 。该区域的分析表明，特定 CAF 亚群的富集与联合化疗免疫疗法的耐药性高度相关，而免疫细胞的富集则与治疗响应呈正相关 。

图3：胃癌中与新辅助化疗免疫疗法（NACI）相关的空间肿瘤异质性特征。

多重蛋白质成像验证 Fibro-Bar 空间结构

为了验证基于转录组学的发现，研究人员在另一个独立的胃癌患者队列中，利用多重蛋白质成像（IMC）技术对预处理的胃镜样本进行了空间蛋白质组学分析 。

IMC 结果证实了在肿瘤-间质界面确实存在一个由特定 CAF 亚群（如 MYH11+ CAF、TRPA1+ CAF 和 CD74+ CAF）构成的屏障样结构，该结构在空间上排斥了 B细胞和 T细胞等免疫细胞的浸润 。研究人员将这一屏障命名为“Fibro-Bar”，并开发了定量的 Fibro-Bar 评分 。结果显示，Fibro-Bar 评分与患者对 NACI 的无反应性（即较差的肿瘤退缩分级，TRG）呈现出强烈的正相关 。

图4：在接受NACI治疗的胃癌空间蛋白质组学中验证Fibro-Bar。

开发开源交互式工具提升临床适用性

为了让该技术更容易被广大研究人员和临床医生使用，开发团队利用 Python Dash 框架将 TiRank 封装为一个具有交互式图形用户界面（GUI）的开源工具 。用户可以直接上传批量转录组学、scRNA-seq、ST 数据及临床表型，系统会自动完成数据预处理、基因对转换、多任务优化及噪声过滤，并最终输出直观的细胞/位点排名分数与表型生态位总结表 。

图5：TiRank的图形用户界面。

讨论与意义

该研究提出了一种将 REO 转换与迁移学习相结合的新型策略，不仅克服了多模态数据整合中的系统性偏差，还直接建立起了空间结构与患者临床结局之间的桥梁 。其最大的优势在于，能够在不需要大规模、严格匹配的单细胞或空间临床队列的情况下，实现临床监督下的生态位优先排序 。

总体来看，TiRank 框架为探索肿瘤微环境的空间组织规律提供了一个系统化工具，其在胃癌中发现的 Fibro-Bar 标志物也展示了该工具在推动精准肿瘤学和指导患者特异性治疗策略方面的巨大潜力 。

参考资料

Lin, Y., Huang, Z., Lin, Z. et al. TiRank prioritizes phenotypic niches in tumor microenvironment for clinical biomarker discovery. Genome Med 18, 23 (2026).

https://doi.org/10.1186/s13073-026-01604-2