Nat. Biomed. Eng. | BioPathNet赋能生物医学知识图谱: 提升链接预测的准确性与泛化能力

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理解生物医学网络中复杂的分子互作关系，对于疾病机制解析和药物研发至关重要。然而，传统的链接预测方法在刻画这类复杂关系时存在明显局限。研究人员提出 BioPathNet，一种基于图神经网络的生物医学知识图谱链接预测框架，通过路径级推理而非节点嵌入来建模实体之间的关系。

BioPathNet 基于神经 Bellman–Ford 网络构建，能够综合考虑实体之间的多跳关系路径，从而提升预测准确性与可解释性。该方法引入背景调控图（BRG）增强信息传播，并采用生物实体类型感知的负样本采样策略，在多个生物医学任务中显著优于现有方法。BioPathNet 在基因功能注释、药物–疾病适应症预测、合成致死关系识别以及 lncRNA–靶基因调控预测等任务中均取得领先或可比性能，并成功提出多个具有生物学与临床意义的新假设。

生物医学系统由基因、蛋白、疾病、药物等多类实体构成，其相互作用网络高度复杂。尽管高通量实验不断积累数据，生物医学知识图谱仍然存在大量未知或未验证的关联。

链接预测作为一种计算方法，能够基于网络拓扑推断潜在关联，在基因功能预测、药物再利用和疾病机制研究中发挥关键作用。传统方法包括基于相似度的图指标、节点嵌入模型和知识图谱嵌入方法，但它们通常局限于一跳或局部结构，难以捕获多跳逻辑关系。

近年来，路径级方法因其更接近生物学推理逻辑而受到关注。研究人员在此基础上提出 BioPathNet，旨在为大规模、异构且噪声较高的生物医学知识图谱提供更准确、可解释且可扩展的链接预测解决方案。

方法

BioPathNet 是一种基于路径嵌入的消息传递神经网络，核心思想是直接学习节点对之间的路径表示，而非单个节点的嵌入。

其关键设计包括：

• 路径级表示学习

利用广义 Bellman–Ford 算法，在图中高效整合多跳关系路径，形成节点对的表达，用于预测潜在链接。

• 背景调控图（BRG）引入

在主任务知识图谱之外，引入一个规模更大、关系更丰富的背景调控图，仅用于信息传播而不参与损失计算，从而显著提升连通性、性能与可扩展性。

• 实体类型感知的负样本采样

在训练过程中，仅从与正样本实体类型一致的节点中采样负例，提高决策边界的生物学合理性与预测精度。

图 1｜模型架构。

结果

路径嵌入优于节点嵌入的链接预测范式

BioPathNet 通过学习节点对之间的多跳路径关系，有效捕获生物医学知识图谱中的逻辑推理结构，相比传统节点嵌入方法表现更优。

图 2｜生物医学知识图谱中的链接预测框架。

在多类生物医学任务中稳定提升预测性能

在基因功能注释、药物再利用、合成致死关系预测和 lncRNA–靶基因预测任务中，BioPathNet 均显著优于随机基线，并在多数场景中超越现有先进方法。

图 3｜不同知识图谱上的四类链接预测任务及 BioPathNet 设计选择对性能的影响。

背景调控图显著增强模型性能与鲁棒性

引入 BRG 后，模型在所有任务中均获得明显性能提升，并对图噪声和高连接度节点偏倚保持较强鲁棒性。

图 4｜模型偏倚评估与边扰动分析。

对比多种通用与任务特异方法

与 R-GCN、HGT、NBFNet 等模型相比，BioPathNet 在预测精度与计算效率之间取得更优平衡，尤其在大规模药物再利用任务中优势明显。

图 5｜与通用链接预测基线方法的性能对比及运行时间分析。

在任务特异模型中保持领先

在基因功能预测、药物–疾病适应症预测、合成致死和 lncRNA–靶基因预测中，BioPathNet 在多个指标上优于或匹配专用模型。

图 6｜BioPathNet 与任务特异链接预测方法的性能基准比较。

可解释路径支持生物学与临床验证

BioPathNet 能够明确给出支撑预测的生物学路径，为研究人员提供可追溯的分子机制假设，并在白血病和阿尔茨海默病等案例中获得专家与临床证据支持。

图 6｜BioPathNet 揭示潜在的药物–疾病适应症及其分子机制。

讨论

BioPathNet 通过引入路径级推理，为生物医学知识图谱链接预测提供了一种更贴近生物逻辑的建模范式。相较传统节点嵌入方法，该框架在预测准确性、可解释性和任务泛化能力方面均表现突出。

研究结果表明，图的整体连通性（而非单一关系类型）是影响预测性能的关键因素，这也解释了背景调控图在模型中的核心作用。BioPathNet 的路径可解释性使其不仅是预测工具，更是生物知识发现与假设生成的平台。

总体而言，BioPathNet 为复杂生物医学网络中的关系推断提供了强有力的方法学支持，有望在药物发现、功能基因组学和系统生物学中发挥广泛影响。

整理 | DrugOne团队

参考资料

Hu, E.Y., Oleshko, S., Firmani, S. et al. Enhancing link prediction in biomedical knowledge graphs with BioPathNet. Nat. Biomed. Eng (2026).

https://doi.org/10.1038/s41551-025-01598-z

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