Drug Discov. Today｜创新肿瘤药物研发趋势：1603个靶点的全景分析

肿瘤治疗领域正在经历一场深刻变革，正逐步从传统化疗转向日益复杂和精细化的分子靶向治疗药物。免疫检查点抑制剂(ICIs)、嵌合抗原受体(CAR)-T细胞疗法以及抗体-药物偶联物(ADCs)等治疗模式的突破性进展，加速了这一转型进程。然而，尽管取得了显著成果，目前仍缺乏对整个肿瘤药物研发管线的系统性、定量化综述，尤其是在全球靶点发现速度、靶点验证成功率以及靶向策略演变等方面。这一缺口限制了对肿瘤研发效率、发展方向及其内在驱动因素的清晰认知。

为弥补这一不足，复旦大学石乐明与郑媛婷团队于2025年12月4日在《Drug Discovery Today》上发表综合性解读文章，题为“The landscape of innovative oncology drug targets”。

研究团队对5127个处于临床阶段或已获批的肿瘤药物及其1603个独立靶点实体进行了全面分析。该研究系统刻画了在药物治疗模式、地域分布及临床转化等层面肿瘤药物研发趋势，并提供了一个以数据为基础的分析框架，用以理解癌症药物发现不断演进的未来。

靶点开发分析

由图1可见，共计1603个独立靶点实体被划分为三类：“已验证”(10.4%)、“研发中”(53.6%)和“进展不佳”(36.1%)。在所有靶点验证类别中，单靶点实体仍然占据主导地位。然而，一种战略性转变正在显现。尽管在已验证靶点中，单靶点仍最为常见，但在研发中靶点中，其占比下降至46.9%，而双靶点策略在该群体中表现最为突出。这一趋势凸显了双特异性抗体及其他双靶向策略在探索新型生物学机制方面日益重要的作用。靶向三个以上靶点的组合仍然较为罕见，这很可能受限于显著的科学和临床复杂性，尤其是在控制脱靶效应和累积毒性方面所面临的挑战。相比之下，单靶点或双靶点药物在研发效率和风险特征上更具优势，目前仍是实现临床验证和商业可行性的更现实路径。

图1 肿瘤靶点分类及单靶点/多靶点分布

药物开发分析

作者根据其所靶向实体的验证状态，对5127种肿瘤药物进行了分类。大多数药物(47.1%)靶向“研发中”实体，其次为靶向“已验证”实体的药物(37.1%)以及靶向“进展不佳”实体的药物(15.9%)(图2a)。在全部分析药物中，仅有6.3%已获得批准。在已停止/失败的药物数量方面，三类靶点之间表现出显著一致性，每类均约为800种。相反，处于活跃状态的药物数量高于已终止药物，反映出一个稳健且持续增长的研发管线。

小分子药物仍是占比最高的治疗模式，在“已验证”和“研发中”靶点中分别有919种和901种药物，并且也是获批数量最多的模式。单克隆抗体(mAb)位居第二，尽管获批数量相对较少，但在活跃研发中的占比很高，凸显了其在未来研发中的巨大潜力(图2b–d)。

图2 药物状态与治疗模式多样性

新兴治疗模式，包括双特异性和多特异性抗体、细胞治疗以及X-药物偶联物(XDC)，在“研发中”药物和靶点中正被越来越广泛地采用(图2b、c)。值得注意的是，尽管许多采用这些新兴模式的药物仍然靶向“已验证”靶点(如HER2和EGFR)，但此类靶点本身的数量仍然有限。这表明行业正在通过持续的技术创新，对高价值靶点进行更深度的开发和利用。

小分子药物构成了单靶点和多靶点药物的基础，几乎所有靶向三个及以上实体的药物均为小分子。然而，在双靶点药物中，双特异性抗体已成为“研发中”候选药物中占比最高的模式，超过了双靶点小分子药物(图2d)。双特异性抗体日益受到青睐，可能源于其独特的空间连接能力，从而实现传统小分子难以达到的高度特异性细胞毒作用，并最大限度减少脱靶效应。多项临床成功案例已验证了这一作用机制，显著提升了行业信心和投资热度。这一趋势凸显了平台型技术创新在有效释放全新治疗机会方面的关键作用。

靶点对应药物数量及Top 20靶点特征

“已验证”靶点高度拥挤，平均每个靶点对应11.4种药物，而“研发中”和“进展不佳”靶点分别仅为2.8种和1.4种。中位数分别为4、1和1，表明后两类中的大多数靶点仅关联一种药物(图3a)。少数靶点呈现出极端集中的现象：CD19(126种药物)、EGFR(116种药物)和HER2(108种药物)各自均有超过100种药物处于临床开发阶段。围绕这些成熟靶点探索新的治疗模式、不同突变亚型或全新适应症，能够满足部分尚未解决的临床需求，亦构成重要的渐进式创新。然而，将过多的科研资源、资金和人才集中投入于这些“后期阶段”的优化，实际上会挤压对全新生物学机制和靶点的探索与验证空间。从长期来看，这种资源配置失衡可能削弱基础研究的活力，并最终拖慢肿瘤治疗实现颠覆性突破的整体进程。

图3 靶点对应药物数量及前20靶点特征

前20个“已验证”和“研发中”靶点全部为单一靶点，由于该类靶点以单靶点策略为主，双特异性和多特异性抗体在其中并不常见。针对这些“已验证”热点靶点的已获批药物采用了多种治疗模式，包括小分子、单克隆抗体、X-药物偶联物（XDC）、细胞治疗以及天然产物，其中小分子药物占据主导地位(图3b)。在“研发中”靶点的前20名中，单克隆抗体是最常见的治疗模式，其次为细胞治疗。基因治疗仅见于IL2靶点，且其研发进展并不理想。诸如NT5E、STING1、TNFRSF9(4-1BB)、CD276(B7-H3)和LAG3等新兴靶点，大多数相关药物仍处于活跃研发阶段。相比之下，“进展不佳”靶点的前20名则主要通过小分子药物进行开发。

新型靶点验证趋势

靶点临床验证成功率及研发周期

仅基于“已验证”和“进展不佳”靶点计算了临床验证成功率。22.3%的靶点至少通过一种已获批药物实现了成功的临床验证(图4a)。在这些成功案例中，多数情况(59.6%)是最早进入临床试验的药物同时也是首个获批药物，其中位验证时间为8年(图4b)。另有30.1%的靶点，其后进入临床的药物率先获批，导致靶点的中位验证时间延长至11年；其余10.2%的靶点因信息不足而无法评估。基于目前可获得的26个至少拥有两种已获批药物的靶点数据，首个与第二个获批药物的临床研发中位时间相近，分别为6.0年和6.5年(图4c)。

图4 肿瘤靶点验证与临床开发趋势

2019年后靶点开发动力的加速

本世纪以来，新型靶点获得验证的年度数量持续稳步上升。从2000—2004年间每年约2个的平均水平，到2020—2024年期间已加速至每年约10个新靶点或靶点组合(图4d)。可以推测，近年来肿瘤新药靶点加速获批，主要得益于对肿瘤分子生物学认识的不断深化以及高通量测序技术的广泛应用，二者共同推动了新靶点的发现。这一进展又与生物标志物指导的药物开发策略及加速监管审批路径相互配合，显著提升了靶向治疗在临床转化过程中的效率和成功率。与此同时，进入临床开发阶段的新靶点数量在2019年后显著增加，达到每年约80个(图4e)。这一增长伴随着明确的战略转变：在2019年之前，研发主要集中于单靶点；而此后，双靶点策略显著上升，其主要驱动力来自双特异性抗体在临床上的快速推进。

各国新型靶点及相关药物开发情况

药物研发在地域分布上呈现出高度集中的特征。美国和中国合计贡献了全球62.7%的肿瘤靶向药物，分别位居第一(38.8%)和第二位(23.9%)(图5a)。两国已成为全球肿瘤药物研发的核心力量，这很可能源于多种协同因素的共同作用，包括政策支持、资本投入、人才集聚以及产业链优势。

图5 肿瘤靶向药物研发的地域分布

对前20个“已验证”靶点的分析揭示了各国在“创新”与“开发”方面的不同角色分工。美国(35.0%)和日本(30.0%)是“同类首创”(FIC)药物的主要来源，其次为瑞士(20.0%)和英国(10.0%)。相比之下，中国在这些热点靶点上开发了数量最多的后续药物，表明其主要作用在于扩展既有治疗类别(图5b)。这一格局在所有“已验证”靶点中同样成立。美国依然是FIC创新的核心枢纽(68种FIC药物)，而中国位列第四(16种FIC药物)。在针对所有“已验证”靶点的药物总数方面，美国和中国均显著领先，各自开发600种以上的药物(图5c)。在早期通过快速跟随策略积累技术与产业能力之后，中国制药产业已进入兼具数量扩张与质量提升的发展阶段，其标志性特征包括在新型靶点验证和前沿技术方面取得突破。从时间维度看，“已验证”靶点数量的累计增长主要由美国推动，而中国的贡献在2020年后显著上升，凸显了其在原创性抗肿瘤药物发现领域中迅速扩大的影响力(图5d)。

结论与展望

肿瘤治疗格局正在被新型靶点的快速验证以及向多靶点药物(尤其是双特异性抗体)的战略转移所重塑。尽管小分子药物仍占据主导地位，细胞治疗和药物偶联物等新兴模式正在不断丰富治疗手段。双靶点策略的兴起以及对高价值靶点的高度集中投入，反映了该领域在高风险创新与资源高效配置之间的平衡。尽管美国在同类首创(FIC)发现方面仍处于领先地位，但中国贡献的加速增长表明，全球创新正在趋于更加分散。未来的突破将取决于如何驾驭新型治疗模式的复杂性并克服研发瓶颈，而持续扩展的靶点管线有望重新定义精准医学，并满足癌症治疗中迫切的未满足临床需求。

参考链接：

https://doi.org/10.1016/j.drudis.2025.104571

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