Nat. Biotechnol. | 实验×AI：加速RNA结构测定

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RNA 是细胞内关键的功能分子，其生物学作用高度依赖复杂而动态的三维结构。然而，RNA 的高度柔性、电荷特性以及对环境的敏感性，使其结构解析长期面临挑战。近年来，随着冷冻电镜等实验技术的突破，以及受蛋白结构预测成功启发的人工智能方法兴起，RNA 结构解析进入快速发展阶段。研究人员综述了实验技术与 AI 方法在 RNA 结构解析中的最新进展，重点强调二者的深度融合如何在分辨率、效率与可扩展性方面带来质的提升，并讨论了当前挑战与未来发展方向。

RNA 结构解析的挑战与背景

RNA 不仅通过经典的碱基配对形成二级结构，还依赖多种非经典相互作用和三级基序构建功能性构象。这些相互作用对离子环境和溶剂条件极为敏感，使得实验解析和计算建模均面临困难。尽管数据库中 RNA 结构数量持续增长，但与蛋白相比仍明显不足，且类型分布高度不均，严重制约了方法评估与模型泛化。传统实验手段在小 RNA、动态构象和无蛋白 RNA 体系中尤为受限，促使研究人员不断探索新的实验策略与计算工具。

实验技术的新进展

近年来，冷冻电镜在 RNA 结构解析中的适用范围显著扩大。通过引入 RNA 支架策略、改进样品制备流程以及新一代探测器，研究人员成功解析了多种小分子 RNA 和 RNA 多聚体的高分辨结构。同时，高分辨率冷冻电镜使得水分子和小配体的直接观测成为可能，为理解 RNA 的溶剂化和稳定机制提供了新视角。除冷冻电镜外，抗体辅助晶体学、原子力显微镜和核磁共振等技术也在捕捉 RNA 构象多样性和动态行为方面发挥着互补作用。

图1 | RNA 结构数据增长趋势及冷冻电镜解析代表性实例。

AI 驱动的 RNA 结构预测

受蛋白结构预测革命性进展的推动，研究人员将深度学习引入 RNA 三维结构预测。现有方法通常利用序列进化信息、语言模型嵌入或预测的二级结构作为输入，通过两步式或端到端网络生成三维模型。这些 AI 方法在准确性和速度上显著优于传统自动化方法，并逐步扩展至 RNA–蛋白及 RNA–配体复合物预测。然而，由于 RNA 结构数据稀缺、进化信号弱以及动力学信息缺失，自动化预测仍难以全面超越人工专家。

图2 | AI 驱动的 RNA 结构预测流程及典型预测示例。

实验与计算的深度融合

实验数据与计算方法的协同正在成为推动 RNA 结构生物学的核心动力。AI 不仅加速了冷冻电镜密度图到原子模型的解析，还通过生成式模型直接从原始粒子图像中探索构象异质性。与此同时，实验数据也反向为 AI 模型提供关键约束和训练信号，使预测结果更加符合物理和生物学现实。将不同分辨率、不同模态的实验信息系统性地融入生成模型，被认为是未来实现高效 RNA 结构解析的关键路径。

图3 | 实验数据与 AI 方法协同解析 RNA 结构与动力学的代表性框架。

讨论与展望

实验技术与人工智能的持续融合正在重塑 RNA 结构解析的研究范式。未来的重要方向包括：识别并优先解析更多结构多样的新型 RNA、通过 AI 降低高分辨实验的门槛以加速结构测定流程，以及发展更具结构感知能力的 RNA 语言模型与生成模型。随着实验与计算之间的协同不断加深，研究人员有望更系统地揭示 RNA 结构与功能的内在联系，为生物技术和医学应用奠定坚实基础。

整理 | DrugOne团队

参考资料

Wang, W., Su, B., Peng, Z. et al. Integrated experimental and AI innovations for RNA structure determination. Nat Biotechnol (2026).

https://doi.org/10.1038/s41587-025-02974-5

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