Proc. Natl. Acad. Sci. | 生成式人工智能引领计算化学新纪元：迈向可预测涌现现象的未来之路

DRUGONE

近期生成式人工智能（Generative AI）的兴起为计算化学带来了前所未有的机遇。生成式模型在分子结构采样、力场开发及模拟加速方面展现出显著进展。本文综述了生成式人工智能与计算化学的理论基础，系统介绍了自编码器（AE）、生成对抗网络（GAN）、强化学习（RL）、流模型（Flow Models）及语言模型（LLMs）等常见生成方法，并讨论了它们在力场构建、蛋白质与RNA结构预测等方向的典型应用。

研究人员强调：生成式人工智能要真正具有预测能力，必须能够捕捉涌现化学现象——即由简单相互作用在大尺度或长时间下自发产生的新性质。研究人员提出未来模型应深度融合化学原理，尤其是统计力学，以实现从化学结构出发预测新现象的目标。

生成式人工智能在科学领域迅速崛起，计算化学同样受益。其应用涵盖从复杂分子体系的结构采样到可迁移力场的开发，再到分子动力学模拟加速。

• 然而，生成式模型在化学中的使用仍面临挑战：
• 其多数方法依赖数据插值而非物理预测；
• 缺乏对涌现行为（emergent behavior）的建模能力；
• 难以外推到未知化学空间。

研究人员指出，化学的本质在于揭示从简单相互作用中产生的复杂性质。生成式人工智能若要成为可信赖的科学工具，就必须超越记忆与插值，能够预测未见过的现象。

理论基础

计算化学核心概念

• 势能面（PES）：描述体系能量随原子坐标变化的多维曲面，其极小点代表稳定结构，连接极小点的路径对应反应通道。
• 力场（Force Fields）：通过参数化方程模拟原子间作用，定义键伸缩、角弯曲、非键相互作用等项。近年来机器学习力场（MLFFs）崛起，可在保留量子精度的同时提升计算速度。
• 热力学系综：通过统计方式描述体系在特定温度、压力或体积下的所有可能状态，是模拟真实物理条件的关键。
• 反应坐标与集体变量（CVs）：用于降维并捕捉体系的关键自由度，是研究稀有事件与自由能面的重要工具。
• 自由能面（FES）：以集体变量为自变量，反映体系在有限温度下的能量分布，是理解反应机制的核心。
• 分子模拟（MD/MC）：通过求解牛顿方程或蒙特卡洛抽样探索体系构型空间，为生成模型提供高质量训练数据。

生成式人工智能核心概念

• 潜变量（Latent Variables）：隐藏于观测数据背后的因素，反映系统的本质特征。
• 先验分布（Prior）：对潜变量取值的假设，有助于模型稳定与泛化。
• 损失函数（Loss Function）：衡量生成样本与真实分布差异的度量，如交叉熵、KL散度等。
• 正则化与模式崩溃：防止模型过拟合及生成样本缺乏多样性。
• 注意力机制（Attention）：使模型聚焦于输入的关键部分，是Transformer架构成功的关键。

生成式AI方法在计算化学中的应用

自编码器（AE）

AE 将高维分子数据压缩到低维潜空间并重构，可用于分子分类、化学空间探索与反应坐标提取。其变体（如 VAE、β-VAE）通过引入先验与物理约束获得更具解释性的潜变量。

研究人员指出，若潜空间距离被误解为欧几里得几何，可能导致错误映射，因此需谨慎设计潜空间结构与损失函数。

生成对抗网络（GAN）

GAN 由生成器与判别器构成，通过对抗训练实现高保真数据生成。其在分子设计、蛋白构象采样和粗粒化模拟中表现突出（如 GCPN、idpGAN 等）。

但 GAN 存在训练不稳定、模式崩溃及对大数据依赖等问题，近年来逐渐被扩散模型与强化学习方法取代。

强化学习（RL）

RL 通过环境交互学习最优策略，已广泛用于分子优化与药物设计。

例如 REINVENT 框架结合深度学习生成符合目标性质的分子。

然而，RL 在分子体系中仍受制于高维空间、“稀有事件”数据不足与生成多样性有限。

研究人员指出，融合统计力学原理（如最大熵RL、最大扩散RL、GFlowNet）可增强采样与稳定性，使 RL 更贴近物理过程。

流模型（Flow Models）与扩散模型

流模型通过可逆映射将简单先验分布转化为复杂目标分布，是一种受统计物理启发的生成框架。

扩散模型进一步发展了该思想，通过学习逆向扩散过程生成样本，避免昂贵的雅可比计算。

这类模型与非平衡热力学、最优传输理论紧密相关，已成为当前生成化学的主流方向。

循环神经网络（RNN）与大型语言模型（LLMs）

Transformer 架构在化学中的应用日益广泛，从蛋白结构预测（AlphaFold2）到分子反应预测。

LLMs 通过自注意力机制学习化学序列间的复杂依赖关系，但在化学领域仍受限于外推能力与训练偏差。

研究人员提出，可通过引入路径采样与最大熵原理将物理规律融入模型训练。

典型应用

量子化学与粗粒化力场

生成式AI已在量子级模拟中展现潜力：

• 通过深度网络求解电子薛定谔方程；
• 构建量子精度的机器学习力场（MLFFs），在保持准确性的同时加速分子动力学；
• 扩散模型用于生成符合玻尔兹曼分布的分子构型。

此外，AE 与扩散模型被用于从粗粒模型反推原子级结构，为复杂体系提供高效模拟方案。

蛋白质结构与构象预测

AlphaFold 与 RoseTTAFold 等AI框架显著提升了静态结构预测精度，但在描述非天然态与构象动力学方面仍有限。结合 MD 模拟的混合方法（如 AF2RAVE、AlphaFlow）可在 Boltzmann 权重下排序构象，从而揭示蛋白的动态能量景观。

研究人员强调，生成模型必须遵守物理定律，否则可能产生“深度伪构象”。

RNA 结构预测

RNA 的结构数据匮乏，使生成式AI成为重要替代方案。

从物理能量函数结合神经网络的混合策略，到 RNA 专用语言模型（如 RNA-FM、ATOM-1），再到多模块生成系统（AF3、RoseTTAFold-2NA），研究人员正探索从序列预测三维结构的路径。

未来方向是生成Boltzmann 加权的结构集合而非单一结构，以更准确反映 RNA 的功能态分布。

生成式AI在化学中的理想特征

研究人员总结了面向化学涌现现象预测的五个关键方向：

• 化学与AI的双向融合：将量子力学与统计力学原理融入AI架构，提升外推性与物理一致性。
• 可解释性与可靠性评估：构建超越置信度分数的模型验证体系，确保预测结果可追溯。
• 跨分布泛化与少样本学习：实现从有限化学数据中学习新规律，减少“幻觉”与虚假预测。
• 数据重思：在化学中，数据量不等于信息量，应聚焦能反映稀有事件与关键转变的数据。
• 捕捉涌现行为与环境耦合：模型应能随温度、压力等条件变化自动演化，从而预测新的物理与化学现象。

展望与结语

生成式人工智能正在重塑计算化学，从力场开发到分子结构预测，均展现出巨大潜力。但研究人员认为，其最终目标应是从化学结构出发，可靠预测功能与涌现行为。为实现这一点，AI需扎根于化学原理，融合统计力学与量子理论，实现更少数据下的物理泛化。

未来，当生成式AI能像理论化学一样，从基本方程推导新现象时，它将真正成为科学发现的伙伴，而非仅是数据工具。

整理 | DrugOne团队

参考资料

P. Tiwary,L. Herron,R. John,S. Lee,D. Sanwal, & R. Wang, Generative AI for computational chemistry: A roadmap to predicting emergent phenomena, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 122 (41) e2415655121,

https://doi.org/10.1073/pnas.2415655121 (2025).

内容为【DrugOne】公众号原创｜转载请注明来源