药物研发新视角：逆向优化分析如何重塑化学优化逻辑？

在药物研发的漫长征程中，从苗头化合物（Hit）到先导化合物（Lead），再到开发候选化合物（Development Candidate, DC）的优化过程，犹如一场分子层面的“进化之旅”。近日，《Journal of Medicinal Chemistry》发表的一项研究，为这场“进化”提供了全新的分析框架——逆向优化分析（Retro-optimization Analysis）。本文将深入解析该研究的核心方法，揭示如何通过分子网络与优化子解码，让药物优化逻辑从模糊走向清晰。

一、研究方法：从分子网络到优化子的解码工具

1. 逆向优化分析：从DC回溯优化轨迹的“分子考古学”

传统药物优化聚焦于从Hit到DC的正向推进，而该研究提出逆向思维：从高度优化的DC出发，逆向拆解为能力较弱的Lead和Hit，如同从“现代物种”回溯“进化祖先”。其核心逻辑类似于有机合成中的逆合成分析——将DC视为“目标分子”，通过拆解关键子结构（即“优化子”），还原优化过程中的每一步“分子进化事件”。

案例：在SHP2抑制剂的优化中，DC（batoprotafib）可逆向拆解为先导化合物SHP099和苗头化合物SHP836，通过对比三者的结构差异，明确活性与成药性提升的关键修饰位点。

优化的逻辑。正向箭头代表从 Hit 到 DC 的优化过程，分子能力不断增强。反向的开放箭头则代表本文提出的“逆向优化分析”，通过“优化子”（黄色高亮部分）来解构和理解优化路径。

优化的逻辑。正向箭头代表从 Hit 到 DC 的优化过程，分子能力不断增强。反向的开放箭头则代表本文提出的“逆向优化分析”，通过“优化子”（黄色高亮部分）来解构和理解优化路径。

2. 匹配分子对网络（MMP Network）：绘制优化路径的“动态地图”

▶ 构建方法

• • 数据筛选：以CSF1R项目为例，纳入从Hit到DC的1681个化合物，基于结构相似性（Tanimoto系数≥0.40）构建网络。
• • 时间维度整合：按化合物首次测定时间排序，确保网络反映真实优化时序。
• • 算法实现：使用Cytoscape软件，通过Pathlinker算法计算任意两分子间的最短路径，识别实际优化路径与理论最短路径。

▶ 核心发现

• • 实际路径 vs. 理论路径：CSF1R项目中，实际优化从Hit到DC需10步匹配分子对（MMP），而理论最短路径（如路径A）仅需5步，提示优化效率存在提升空间。
• • 网络枢纽识别：实际Lead（AL）与理论Lead（TL）均为网络枢纽，但TL的介数中心性（BC）、邻域连通性（NC）更高，意味着其在网络中连接更多关键节点。

CSF1R 项目的分子相似性网络。每个点是一个化合物，通过 MMPs 连接。图中标记了 Hit、实际先导化合物（AL）、理论先导化合物（TL）和开发候选物（DC）的位置。

CSF1R 项目的分子相似性网络。每个点是一个化合物，通过 MMPs 连接。图中标记了 Hit、实际先导化合物（AL）、理论先导化合物（TL）和开发候选物（DC）的位置。

3. 理论先导化合物（TL）：基于网络参数的“最优中间节点”筛选

▶ 筛选标准

• • 网络参数优先：TL需具备高BC（衡量节点在网络最短路径中的桥梁作用）、高NC（衡量节点与邻域的连接紧密性）和低平均最短路径长度（ASPL，衡量网络信息传递效率）。
• • 时间维度：TL的测定时间应早于AL，且分子回转半径（衡量空间紧凑性）更接近DC。

▶ 关键对比（以CSF1R项目为例）

AL 与 TL 的属性对比。

AL 与 TL 的属性对比。

4. 优化子（Optimizon）：分子修饰的“功能模块”解析

▶ 定义与分类

• • 优化子：优化过程中被选择性修饰的子结构，按位置分为外围（如CSF1R项目中的O1、O3）和核心（O2）优化子。
• • 优化签名（Optimization Signature）：用二进制编码表示修饰模式（如1-1-1表示O1、O2、O3均被修饰），发现外围修饰（如1-1-1、1-0-1）对活性影响最大。

▶ 自动化识别流程

1. 1. 片段枚举：从Hit到DC拆解所有可能的非末端键，生成子结构片段。
2. 2. scaffold树构建：合并片段并去重，生成基于Hit的scaffold树。
3. 3. 子结构映射：将片段作为查询，匹配整个数据集的结构，计算各优化子出现频率。
4. 4. 签名分析：通过Pipeline Pilot协议自动生成优化签名，关联活性数据（如pIC₅₀、LLE）。

5. 多维度参数整合：从分子到网络的交叉验证

▶ 核心参数

• • 分子层面：计算脂溶性效率（LLE）、sp³碳分数（Fsp³）、合成可及性分数（SAscore）、分子复杂度（MC）等。
• • 网络层面：分析介数中心性（BC）、邻域连通性（NC）、边数（EC）、平均最短路径长度（ASPL）。
• • 动态层面：按测定时间绘制参数变化曲线，如CSF1R项目中LLE先升后降，Fsp³与MC持续增加。

▶ 跨项目验证方法

• • 内部项目：分析4个赛诺菲项目（包括CSF1R），对比TL与AL的网络参数及优化轨迹。
• • 外部数据集：整合Hopkins（分子对）、Brown（Hit-DC对）、Perola（Lead-药物对）公开数据，验证LLE、MC等趋势的普适性。

二、方法应用：以CSF1R项目为例的全流程解析

1. 网络构建与路径分析

• • 通过Pipeline Pilot生成MMP网络，发现从Hit（化合物4）到DC（化合物14）的实际路径需10步MMP，而理论路径A经化合物6、12直达DC，仅需5步，缩短50%优化步数。

2. 优化子轨迹追踪

• • 外围优先策略：CSF1R项目中，外围优化子O1、O3的修饰频率早期显著高于核心O2，呈现“从外围到核心”的“outside-in”优化轨迹。
• • 发现时序：DC中的外围优化子结构（O1f、O3f）在优化早期即被发现，而核心优化子结构（O2f）直至后期才确定，印证外围修饰的高效性。

实际路径（黑色，10步）与更短的理论路径A（绿色，5步）的对比。显然，存在一条更为直接的优化“高速公路”

实际路径（黑色，10步）与更短的理论路径A（绿色，5步）的对比。显然，存在一条更为直接的优化“高速公路”

三、方法创新：突破传统优化的三大局限

1. 从“经验驱动”到“数据驱动”

传统优化依赖直觉选择Lead，而该方法通过网络参数（如BC、NC）量化评估中间节点的优化潜力，例如CSF1R项目中TL（化合物6）的网络连接性优于AL，提示其可能是更优的中间节点。

2. 从“单参数优化”到“多维度整合”

整合活性（pIC₅₀）、成药性（LLE、SAscore）、网络特性（BC、EC）等参数，例如TL虽活性略低，但因网络连接性强，可作为“分子枢纽”加速优化。

3. 从“线性思维”到“网络思维”

将优化视为动态网络演化，而非单一路径推进。例如，通过MMP网络发现多条理论路径，其中最短路径与实际路径的差异，揭示优化过程中可能存在的“效率瓶颈”。

四、工具与资源：方法落地的技术支撑

• • 自动化协议：研究团队开源Pipeline Pilot协议，可自动生成优化子、计算分子描述符（如SAscore、Fsp³）及构建网络（见Supporting Information）。
• • 软件工具：使用Cytoscape进行网络分析，MOE计算分子回转半径，Omega生成构象集合。
• • 数据整合：通过Certara D360平台集成化合物结构与生物活性数据，确保时序分析的准确性。

五、结语：当“分子网络”遇见“逆向思维”

这项研究通过系统性方法创新，将药物优化从“艺术”推向“科学”——从DC逆向解构优化逻辑，用网络参数量化分子进化路径，以优化子解析修饰策略。这些方法不仅适用于药物研发，还可拓展至催化剂、功能材料等领域的优化场景。未来，随着AI与分子网络分析的深度融合，或许能真正实现“精准优化”：让每一步分子修饰都沿着理论最短路径，直达理想的开发候选化合物。

参考文献：Kombo D C, LaMarche M J. The Logic of Chemical Optimization[J]. Journal of Medicinal Chemistry, 2025, 68(24): 11572-11585.