ICLR 2025 前沿速览：AI 如何重塑药物设计的未来？

人工智能（AI）如何在我们最关心的健康领域，特别是药物设计中大显身手。即将落幕的ICLR 2025大会上，涌现了一大批令人兴奋的研究成果，预示着AI正以前所未有的速度和深度，加速新药发现的进程。本文汇总了几个热门方向的最新进展，具体每个领域的文章总结请参照前面相应的推文！

1. 分子生成与建模：AI 的“造物”新境界

AI不仅能理解分子，还能“创造”出具有特定药效的全新分子？这正是ICLR 2025上的一大看点。

• • 更智能的生成： 传统的分子生成方法有时会“画”出好看但不好用的分子，比如合成起来特别困难。现在，像 SynFlowNet 和 RXNFLOW 这样的新模型，在生成分子时就考虑到了“怎么合成”的问题，直接从可行的化学反应出发，确保了生成分子的“可落地性”。
• • 兼顾生成与预测： 以前生成分子和预测性质是两码事，UniGEM 模型则尝试将两者统一，一边生成分子，一边优化性质预测，实现“边造边调”，效率更高。
• • 3D 遇上语言模型： 分子不仅是化学式，更是三维结构。NExT-Mol 巧妙地结合了1D语言模型处理序列的优势和3D扩散模型处理空间的优势，让生成的3D分子既化学有效，几何结构也更精确。而 3D-MolT5 则更进一步，将3D结构信息转化为离散标记，与文本信息一起学习，让模型对分子的理解更立体。
• • 大模型的力量： 大语言模型（LLM）也加入了这场变革。MOLLEO 将LLM的“智慧”融入进化算法，更聪明地在庞大的化学空间中搜索更优的分子。Atomas 则致力于让模型更精细地理解分子结构与相关文本描述之间的联系。

2. 蛋白质结构预测与建模：解密生命蓝图

蛋白质是生命活动的主要执行者，理解它们的结构至关重要。AI 在这方面也取得了惊人进展。

• • AlphaFold 3 的启示： AlphaFold 3不仅能预测蛋白质结构，还能处理DNA、RNA和小分子，真正实现了对生物大分子复合物的统一建模，其基于扩散模型的结构预测模块代表了新的方向。
• • 动态与异质性： 蛋白质不是静止的。cryoSPHERE 利用AI技术分析冷冻电镜数据，更好地捕捉蛋白质不同状态下的构象变化。DynamicFlow 则尝试将蛋白质的动态性直接融入药物设计，模拟从“空闲”到“工作”状态的变化。
• • 结构信息融入序列模型： 如何让只看序列的模型也能“感知”结构？ISM 通过巧妙的“结构蒸馏”，将结构信息编码进序列模型，提升了预测性能。
• • 可控生成与设计： 不仅是预测，还要设计！ProtComposer 允许我们像搭积木一样，通过设定椭球布局来控制生成蛋白质的整体形态。ProtPainter则能让我们通过“手绘”或“拖拽”3D曲线来引导蛋白质骨架的生成，实现更精确的拓扑控制。

3. 对接、结合与性质预测：精准锁定靶点

找到合适的药物分子后，它如何与靶点蛋白结合？结合的强度如何？药效如何？这些都是关键问题。

• • 更高效的筛选： 虚拟筛选是药物发现的重要环节。PharmacoMatch 将药效团筛选问题转化为图匹配问题，利用神经网络大幅提升了筛选效率。
• • 考虑蛋白柔性： 蛋白质在结合时并非一成不变。FLEXDOCK 和 FABFlex 等模型在对接时考虑了蛋白质的柔性，让预测结果更接近真实情况。GROUPBIND 则利用同一靶点的多个配体信息进行协同对接。
• • 精准预测亲和力： CheapNet 通过分层表示和注意力机制，更高效准确地预测蛋白与配体的结合强度。
• • 克服“活性悬崖”： 结构相似但活性差异巨大的分子（活性悬崖）是预测的难点。LAC 通过课程学习策略，让模型更擅长区分这类“棘手”分子。SIU 则构建了更严格的数据集和评估标准，推动生物活性预测走向更实用的阶段。

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4. 抗体、多肽与材料：新分子形态的探索

除了小分子药物，抗体、多肽以及新型材料也是研发的热点。

• • 结构引导的抗体设计： RADAb 利用检索到的相似结构信息来指导抗体设计，生成更符合结构要求的抗体序列。IgGM 则致力于无模板的功能性抗体和纳米抗体设计。
• • 进化启发的优化： CloneBO 借鉴了免疫系统抗体进化的规律，结合贝叶斯优化，更高效地指导抗体序列的优化。
• • 热点驱动的多肽设计： PepHAR 先识别肽链上的关键“热点”残基，再进行自回归扩展，精准生成功能性肽。
• • 晶体材料的生成： AI 也能设计新材料！CrysBFN 和 TGDMat 专注于解决晶体材料生成中的周期性对称难题，前者利用贝叶斯流网络，后者则首次实现了文本引导的晶体生成。SymmCD 则在生成过程中显式地整合了晶体学对称性。

具体见今天发送的另外一篇推文😄

5. 物理、能量与大模型应用：更深层次的理解

药物设计离不开底层的物理化学原理，大模型的融入也带来了新的可能性。

• • 更准确的能量计算： EG-XC 利用等变图神经网络改进了密度泛函理论（DFT）中的计算，提升了能量预测的准确性。WANet 则致力于提升Kohn-Sham哈密顿量预测在大分子体系中的可扩展性。
• • 力场模型的提速： 通用机器学习力场虽然强大但计算较慢，新提出的 知识蒸馏 方法可以将大模型压缩成快速专用模型，同时保持精度。
• • 大模型驱动的化学推理： Llamole 是首个能进行文本和图交错生成的多模态大模型，能同时进行分子逆向设计和逆合成路线规划。MOOSE-Chem 则探索用LLM自动发现化学研究假设。ChemAgent 通过自更新知识库提升LLM在化学任务中的推理能力。OSDA Agent 则利用LLM作为“大脑”，结合计算工具进行有机结构导向剂的设计。

随着 AI 制药走入深水区，结构生成、亲和力预测与抗体优化等任务纷纷拥抱大模型、扩散建模与物理感知。ICLR 2025 已然超越了单纯的机器学习竞技场，它正成为一面旗帜，引领着人工智能与生命科学走向前所未有的深度融合。