AI+Drug 文献速递 | 结合 3D CNN 与注意力机制，提升蛋白-配体相互作用预测精度

1. SPLIF-Enhanced Attention-Driven 3D CNNs for Precise and Reliable Protein−Ligand Interaction Modeling for METTL3

期刊: ACS Omega 链接: https://doi.org/10.1021/acsomega.5c00538 代码: https://github.com/juniML/DeepMETTL3

简介: 本文提出DeepMETTL3模型，将3D卷积神经网络（3D CNNs）与多头注意力机制及高维结构蛋白-配体相互作用指纹（SPLIF）结合，用于精准可靠的蛋白质-配体相互作用建模。模型通过3D卷积层提取空间特征，利用注意力机制优化特征权重，解决了传统评分函数难以捕捉复杂相互作用的问题。实验以METTL3为靶点，从BindingDB、PubChem、ChEMBL数据库筛选736个活性分子，用DeepCoy生成非活性分子作为诱饵，采用SMINA进行分子对接，通过支架拆分策略构建训练集和测试集（含高难度测试集）。结果表明，DeepMETTL3在准确率、鲁棒性和可扩展性上优于传统方法，最佳活性-诱饵比为1:50，注意力机制置于CNN1后性能最优。该研究为基于结构的虚拟筛选提供了新框架，可推广至其他生物靶点，推动AI驱动药物设计发展。

2. PKAN: Leveraging Kolmogorov–Arnold Networks and Multi-modal Learning for Peptide Prediction with Advanced Language Models

期刊: IEEE Journal of Biomedical and Health Informatics 链接: https://doi.org/10.1109/JBHI.2025.3561846 代码: https://github.com/wl-wl/PKAN

简介: 本文开发PKAN框架，结合Kolmogorov-Arnold网络（KAN）和多模态学习预测肽活性与功能，通过氨基酸组成、理化性质统计特征和MACCS指纹的多模态表示，利用可学习的样条激活函数增强模型解释性。实验使用CPP和AMP数据集，其中CPP数据集含740条序列（370+/370-），AMP数据集含6083条抗微生物肽，采用贝叶斯优化调整超参数。结果显示，PKAN在细胞穿透肽（CPP）识别任务中优于Transformer、SiameseCPP等模型，抗微生物肽（AMP）活性预测的均方误差较低，且通过特征重要性分析和符号回归揭示了精氨酸、赖氨酸等关键特征的作用。该研究为肽功能预测提供了可解释的多模态学习框架，推动肽语言模型在生物医学中的应用。

3. Ligand-Based Drug Discovery Leveraging State-of-the-Art Machine Learning Methodologies Exemplified by Cdr1 Inhibitor Prediction

期刊: Journal of Chemical Information and Modeling 链接: https://doi.org/10.1021/acs.jcim.5c00374 代码: https://github.com/trinhthechuong/Cdr1_inhibitors

简介: 本文提出基于配体的药物发现工作流，结合多实例3D图神经网络（MIL-3D-GNN）和集成学习预测Cdr1抑制剂。通过元分析筛选Avalon、Mordred等6种最优分子特征，利用贝叶斯优化调整超参数，构建包含7个基础模型（如CatBoost、XGBoost、MIL-3D-GNN）的集成模型EMCIP。实验数据来自PubChem、ChEMBL等，含1814个化合物（130活性/1684非活性），通过Bemis-Murcko支架拆分构建训练集、外部测试集（ET）和硬测试集（HT）。结果显示，EMCIP在ET集上平均精度0.755，F1分数0.714，ROC-AUC 0.884，HT集假阳性率0.1236，优于单一模型。该工作流为无靶标结构的药物发现提供了通用框架，可推广至其他靶点的配体预测。

4. AF2χ: Predicting protein side-chain rotamer distributions with AlphaFold2

期刊: bioRxiv 链接: https://doi.org/10.1101/2025.04.16.649219 代码: https://github.com/KULL-Centre/AF2chi

简介: 本文开发AF2χ模型，利用AlphaFold2内部侧链表示预测蛋白质侧链二面角（χ-angle）分布并生成结构集合，解决传统方法难以捕捉溶液中构象异质性的问题。模型通过贝叶斯最大熵（BME）重新加权，融合AlphaFold2内层预测的χ角与Top8000旋转异构体库先验，生成侧链构象集合。实验使用泛素（UBQ）、溶菌酶（HEWL）等蛋白的高序列相似性蛋白数据库（HSP）集合、NMR (^{3}J) 耦合常数和甲基 (S^{2}) 序参数等数据验证。结果显示，AF2χ在生成侧链集合的准确性上优于传统分子动力学模拟和现有机器学习模型，计算速度快三个数量级。该研究为蛋白质设计、配体对接和生物物理实验解析提供了高效准确的工具，推动动态构象预测在药物研发中的应用。

5. BoostDILI: Extreme Gradient Boost-Powered Drug-Induced Liver Injury Prediction and Structural Alerts Generation

期刊: Chemical Research in Toxicology 链接: https://doi.org/10.1021/acs.chemrestox.4c00532 代码: https://github.com/Naga270588/BoostDILI

简介: 研究开发基于极端梯度提升（XGB）的BoostDILI模型，整合RDKit和Mordred描述符预测药物性肝损伤（DILI），并利用贝叶斯统计生成结构警报以提升可解释性。实验整合NCTR、Greene等四个公开数据集构建训练集，通过特征选择筛选12个RDKit和23个Mordred描述符，在DILIRank和DILIst两个FDA批准药物数据集上验证。模型在5折交叉验证中准确率达0.70，在DILIRank上准确率0.93，优于多数现有模型。结构警报分析识别出三甲胺、苯胺衍生物等潜在肝毒性子结构。该研究为早期药物研发提供了可靠的DILI风险评估工具，结合结构警报助力设计低毒性化合物，推动安全药物开发。

6. A Multimodal Contrastive Learning Framework for Predicting P-Glycoprotein Substrates and Inhibitors

期刊: Journal of Pharmaceutical Analysis 链接: https://doi.org/10.1016/j.jpha.2025.101313

简介: 本文提出MC-PGP模型，通过融合分子SMILES序列、指纹和图结构的多模态特征，结合图对比学习策略，提升P-糖蛋白（P-gp）底物和抑制剂的预测准确性。模型利用Bi-LSTM、图同构网络（GIN）和注意力机制分别提取序列、指纹和图结构特征，并通过对比学习增强结构表示的鲁棒性。实验使用自建数据集（含5943抑制剂和4018底物）及两个外部测试集，对比12种基线方法。结果显示，MC-PGP在外部测试集上AUC-ROC分别达0.906（抑制剂）和0.906（底物），显著优于现有模型，且通过特征重要性分析识别出芳香环、氨基等关键功能基团。该研究为药物-转运体相互作用预测提供了多模态融合的新框架，助力药物开发早期的ADMET评估。

7. RiboFlow: Conditional De Novo RNA Sequence-Structure Co-Design via Synergistic Flow Matching

期刊: arxiv 链接: https://arxiv.org/abs/2503.17007v2

简介: 研究开发RiboFlow模型，通过协同流匹配框架实现基于配体条件的RNA序列-结构联合设计，解决现有方法在构象灵活性建模和数据稀缺方面的挑战。模型整合RNA骨架框架、扭转角和序列特征，利用SE(3)等变网络和条件流匹配生成结构，并引入RiboBind数据集（含3012对RNA-配体复合物）增强训练。实验显示，RiboFlow在结构有效性（scTM≥0.45达34.3%）和结合亲和力（VinaScore低至-5.12 kcal/mol）上显著优于基线，如RNA-FrameFlow。在少样本场景下仍表现稳健，且能通过动态裁剪策略扩充数据。该工作为RNA药物设计提供了数据高效的生成框架，推动配体导向的RNA从头设计在治疗领域的应用。