AI+Drug 文献速递 | LigUnity利用对比学习，采用列表排序方法，在虚拟筛选和先导化合物优化中均表现出色

1. A foundation model for protein-ligand affinity prediction through jointly optimizing virtual screening and hit-to-lead optimization

biorxiv https://doi.org/10.1101/2025.02.17.638554

本文提出了一种名为LigUnity的基础模型，通过联合优化虚拟筛选和先导化合物优化来预测蛋白质-配体结合亲和力，创新点在于将这两个任务统一在一个模型中以提高性能。该方法利用对比学习进行虚拟筛选，采用列表排序方法进行先导化合物优化，并在八个基准数据集上进行了验证，结果显示在DUD-E和DEKOIS 2.0基准上性能提升了50%以上，且在未见过的蛋白质上表现出良好的泛化能力。实验表明，LigUnity在虚拟筛选和先导化合物优化中均表现出色，能够有效加速药物发现流程。

2. Protein–Ligand Affinity Prediction via Jensen–Shannon Divergence of Molecular Dynamics Simulation Trajectories

biorxiv https://doi.org/10.1101/2025.02.17.638772

本文提出了一种基于Jensen-Shannon散度的蛋白质-配体结合亲和力预测方法，创新点在于通过引入JS散度减少了计算成本，并利用AutoDock Vina的粗估结果确定PC1与ΔG的相关性符号。该方法在BRD4、PTP1B和JNK1数据集上进行了验证，结果显示在200ns的模拟时间内保持了与400ns相当的准确性，且计算时间显著减少。实验表明，该方法在减少计算成本的同时，仍能有效预测蛋白质-配体结合亲和力。

3. Concept-Driven Deep Learning for Enhanced Protein-Specific Molecular Generation

arxiv https://arxiv.org/abs/2503.08160

本文提出了一种基于概念驱动的深度学习框架，用于生成特定蛋白质的分子，创新点在于通过整合蛋白质亚口袋和分子臂的概念，结合扩散模型生成分子骨架，提高了合成可行性和结合亲和力。该方法在PDBbind2020和Crossdocked数据集上进行了训练和测试，结果显示生成的分子在药物相似性和合成可行性上分别提高了4%和6%。实验表明，该方法在分子生成中具有较高的解释性和实用性。

4. Integrated Computational and Experimental Insights Into MEK1/2 Inhibitors: Structural Validation, Docking, ADMET, Molecular Dynamics, and Anticancer Evaluation

Chemistry & Biodiversity https://doi.org/10.1002/cbdv.202402907

本研究通过整合计算和实验方法，深入探讨了MEK1/2抑制剂的结构验证、分子对接、ADMET分析、分子动力学模拟及抗癌活性评估，创新性地揭示了RO5126766作为高效MEK1/2抑制剂的潜力。研究采用分子对接、分子动力学模拟、DFT计算和ADMET预测等计算方法，结合体外抗癌实验，验证了RO5126766与MEK1/2的高结合亲和力和稳定性，并在MCF-7、MDA-MB-231和A549细胞系中表现出显著的抗癌活性（IC50值分别为12.87±98.36 nM、15.08±94.36 nM和60.89±70.58 nM）。实验数据来自Protein Data Bank（PDB ID: 1S9J和1S9I）和PubChem数据库，结果表明RO5126766具有高胃肠道吸收和低血脑屏障通透性，适合作为靶向抗癌药物。综上所述，本研究通过多学科交叉方法，成功验证了RO5126766作为MEK1/2抑制剂的临床潜力，为癌症治疗提供了新的候选药物。

5. Multidependency Graph Convolutional Networks and Contrastive Learning for Drug Repositioning

Journal of Chemical Information and Modeling https://doi.org/10.1021/acs.jcim.4c02424

本文提出了一种基于多依赖图卷积网络（MDGCN）和对比学习的药物重定位方法，创新性地通过构建多依赖图并结合跨视图和跨层对比学习，有效解决了现有方法在处理节点特定信息和数据稀疏性方面的不足。MDGCN利用药物和疾病的相似性矩阵以及药物-疾病关系矩阵构建多依赖图，并通过多层图卷积网络传播节点特定信息，同时引入对比学习策略增强节点嵌入的一致性。实验在四个基准数据集（Fdata、Cdata、LRSSL、Ldata）和一个多关系数据集（DB-KEGG）上进行，结果表明MDGCN在药物-疾病关联预测中优于七种先进方法，尤其在AUPRC和AUROC指标上表现突出。MDGCN通过整合多依赖图和对比学习，显著提升了药物重定位任务的性能。

6. Enhancing Unconditional Molecule Generation via Online Knowledge Distillation of Scaffolds

Molecules https://doi.org/10.3390/molecules30061262

本文提出了一种基于在线知识蒸馏的框架（OMG），通过结合GPT模型和Transformer模型，将分子骨架信息融入无条件分子生成任务中，从而提高了生成分子的有效性和新颖性。该方法通过互学习和对抗蒸馏策略，使GPT模型在生成SMILES字符串时能够学习到骨架结构信息，同时避免引入偏差。实验在MOSES和GuacaMol两个公开数据集上进行，结果表明OMG框架在有效性和新颖性方面均优于现有方法，生成的分子在化学性质和生物活性上表现出良好的平衡。该研究为药物发现中的分子生成提供了新的思路，展示了在探索新药物候选分子方面的潜力。

7. Protein-ligand interaction prediction based on heterogeneity maps and data enhancement

Journal of Biomolecular Structure and Dynamics https://doi.org/10.1080/07391102.2025.2475229

本文提出了一种基于异构图和数据增强的蛋白质-配体相互作用预测模型HGEF-Net，创新地结合了异构图表示和对比学习策略，以解决现有模型在稀疏和不平衡数据集上性能不佳的问题。方法上，HGEF-Net通过异构图信息学习模块深入分析分子子图和子结构，利用多级对比学习进行数据增强，并通过异质注意力融合模块有效整合分子内和分子间特征。实验在BindingDB和Davis数据集上进行，结果表明HGEF-Net在AUC、AUPRC、Precision和Recall等指标上均优于现有模型，特别是在Davis数据集上，数据增强模块显著提升了各项性能。该研究为药物发现中的蛋白质-配体相互作用预测提供了更高效和鲁棒的解决方案。

8. A Reinforcement Learning-Driven Transformer GAN for Molecular Generation

arxiv https://arxiv.org/abs/2503.12796v1

本文提出了一种基于Transformer和强化学习的生成对抗网络RL-MolGAN，用于生成具有特定化学性质的分子，创新点在于首次采用先解码后编码的Transformer结构，并结合强化学习和蒙特卡洛树搜索优化分子生成。方法上，RL-MolGAN通过Transformer解码器生成SMILES字符串，编码器作为判别器，并通过RL和MCTS增强生成分子的化学性质。实验在QM9和ZINC数据集上进行，验证了模型在生成高质量分子结构方面的有效性。总结来说，RL-MolGAN为分子生成提供了一种新颖且高效的框架。

9. Scalable Runtime Architecture for Data-driven, Hybrid HPC and ML Workflow Applications

arxiv https://arxiv.org/abs/2503.13343v1

本文介绍了一种可扩展的运行时架构，用于支持混合HPC和ML工作流应用，创新点在于通过服务化执行扩展了RADICAL-Pilot，实现了分布式ML能力和高效的资源管理。方法上，该架构通过服务接口支持本地和远程平台的HPC/ML耦合，并设计了通用服务接口以执行异构计算任务。实验在LUCID项目的三个代表性工作流中进行，验证了架构在并发执行ML模型时的低开销和高效性。总结来说，该架构为AI-out-HPC混合工作流提供了可扩展的解决方案。

10. SMPR: A structure-enhanced multimodal drug-disease prediction model for drug repositioning and cold start

arxiv https://arxiv.org/abs/2503.13322

本文提出了一种结构增强的多模态药物-疾病关系预测模型SMPR，用于药物重定位和冷启动问题，创新点在于通过Mol2VEC方法生成药物嵌入表示，并结合异构图神经网络学习疾病嵌入表示。方法上，SMPR利用药物SMILES结构和异构图神经网络分别生成药物和疾病的嵌入表示，并构建药物-疾病关系矩阵。实验在Fdataset、Cdataset和KEGG等数据集上进行，验证了模型在重定位和冷启动任务中的高AUC和ACUPR表现。总结来说，SMPR为药物重定位和冷启动提供了一种有效的多模态预测方法。

11. SynLlama: Generating Synthesizable Molecules and Their Analogs with Large Language Models

arxiv https://arxiv.org/abs/2503.12602

本文提出了一种基于Llama3大语言模型（LLMs）的SynLlama工具，用于生成可合成的分子及其类似物，创新点在于通过微调LLMs生成包含常见构建块和有机反应模板的完整合成路径，显著减少了数据需求并扩展了可合成化学空间。方法上，SynLlama通过监督微调（SFT）策略，使用SMILES和SMARTS格式的化学反应数据，训练模型生成合成路径。实验使用了Enamine构建块和ChEMBL数据集，结果显示SynLlama在合成路径规划、类似物生成和命中扩展任务中表现优异，尤其是在未训练的外部构建块上也能有效泛化。总结而言，SynLlama为药物发现提供了一种高效且数据需求较低的工具，显著提升了分子合成的可行性和多样性。

12. PERC: a suite of software tools for the curation of cryoEM data with application to simulation, modelling and machine learning

arxiv https://arxiv.org/abs/2503.13329

本文介绍了一套名为PERC的开源Python软件工具集，旨在简化冷冻电镜（cryoEM）数据的整理和应用，支持模拟、建模和机器学习。PERC包含三个主要工具：profet用于从PDB和AlphaFold数据库下载蛋白质结构，EMPIARreader支持从EMPIAR档案中懒加载数据集，CAKED则用于将数据加载到PyTorch中以进行机器学习训练。实验部分展示了如何使用这些工具从PDB和AlphaFold下载蛋白质结构，从EMPIAR加载冷冻电镜图像数据集，并通过CAKED进行数据处理和模型训练。这套工具显著降低了数据整理的负担，提升了冷冻电镜数据的可访问性和处理效率，为结构生物学研究提供了强有力的支持。