Nat. Commun. | 晶体学手性拆分的预测性设计

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手性分子的高效分离是制药和偏振光材料制造中的核心挑战。研究人员提出了一种结合机器学习与基于物理表示的方法，利用 Transformer 神经网络预测手性分子的拆分剂。在回顾性测试中，该方法的命中率比传统依赖试错的方式提高了四至六倍。在前瞻性实验中，研究人员使用该模型为六个此前未测试的外消旋体设计了分离筛选，在单轮实验中成功分离了其中三种，整体真阳性与假阴性的比例为 8:1。同时，研究人员公开了一个包含 6000 多个分离实验的专有数据集，这是迄今为止最大的非对映盐结晶数据集。本研究为降低手性分离的成本与加速过程提供了方法学与数据基础。

手性分子在制药与功能材料中具有重要作用。虽然两个对映体具有相同的物理化学性质，但在手性环境中（如与偏振光或生物分子相互作用时）会表现出显著差异。在药物应用中，对映体可能呈现不同的代谢速率、作用靶点亲和力甚至毒性差异，因此制药工业逐渐集中于单一对映体药物。

尽管不对称合成已取得进展，但由于催化剂昂贵或合成复杂，工业上通常更可行的方式是先制备外消旋混合物，再通过分离得到纯对映体。其中，非对映盐结晶是常用的方法：外消旋体与单一对映体的分离剂结合生成两个非对映盐，其中一个盐更易结晶，从而实现分离。然而，找到合适的分离剂仍是长期未解的难题。

结果

高通量数据集的构建

研究人员公布了 6000 余条此前未公开的非对映盐结晶数据，涵盖约 450 个手性化合物和 2000 多对酸碱组合，分子规模从 12 到 72 个重原子不等。这些实验结果表明，成功的分离仅占 3%，大多数实验表现为低结晶产率或低对映体过量。这些数据的发布为模型训练提供了丰富资源。

面向手性的机器学习表示

研究人员提出直接使用酸碱对的表示来预测分离成功率，而非单独描述分子与分离剂。通过分子动力学轨迹采样获得不同取向下的构象，再结合基于原子密度的三维表示，能够捕捉短程和长程的分子间相互作用。这些表示输入至 Transformer 网络，用以预测结晶成功的概率。为减少数据噪声的影响，研究人员采用了两步训练：首先在全数据集上预训练回归模型，再在低噪声子集上进行分类微调。

回顾性性能验证

在交叉验证中，该模型的命中率比随机猜测高四至六倍，并显著优于基线方法（随机森林、分子指纹和 3DMolCSP 模型）。研究人员发现，随着训练数据增加，模型性能持续提升，显示其具备可扩展性。

模型可解释性

研究人员分析了 Transformer 注意力机制，发现其自动捕捉到酸—胺等关键化学相互作用，甚至能识别结晶结构中非显而易见的相邻接触。这表明模型在没有接受晶体学直接训练的情况下，仍能学习到与分子堆积相关的物理规律。

前瞻性实验验证

研究人员选择了六个未包含在训练数据中的外消旋体，利用模型预测出潜在的最佳分离剂组合，并在四种常用溶剂中进行实验。结果显示，模型排名前列的分离剂在九个条件下实现成功分离，其中八个来自模型的顶级预测，显著优于历史成功率。这表明该方法能在实际生产情境中有效指导实验设计。

讨论

研究人员开发了一种能够预测非对映盐结晶分离结果的机器学习方法，将物理驱动的分子表示与深度神经网络相结合。模型不仅在回顾性实验中表现优异，还在前瞻性验证中展现出实用价值。通过注意力权重的解析，研究人员证明该方法能捕捉到具有化学意义的空间关系，说明其预测结果具有物理合理性。

未来工作可进一步扩展数据规模，结合多任务学习或迁移学习等策略以提升性能。总体而言，本研究在长期存在的手性分离预测问题上迈出了关键一步，并为该领域提供了开放数据与方法学基础。

整理 | DrugOne团队

参考资料

Elijošius, R., King-Smith, E., Faber, F.A. et al. Predictive design of crystallographic chiral separation. Nat Commun 16, 7977 (2025).

https://doi.org/10.1038/s41467-025-62825-4

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