Nat. Commun. | 英矽智能AI赋能研发的双效PKMYT1 PROTAC

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在肿瘤精准治疗领域，“合成致死”被认为是一项极具前景且广受关注的治疗策略。研究表明，抑制蛋白激酶膜相关酪氨酸/苏氨酸 1（PKMYT1）有望实现对携带特定基因突变的癌症细胞的精准杀伤。尽管PKMYT1因在多种癌症中的高表达，在卵巢癌、乳腺癌、肾癌、前列腺癌、膀胱癌等肿瘤治疗中展现出更广阔前景，但当前在研PKMYT1抑制剂面临剂量限制性毒性、临床药效表现不足、肿瘤耐药突变等挑战。

为应对上述挑战，近期，英矽智能以生成化学引擎为驱动，设计并开发了创新的蛋白降解靶向嵌合体（Proteolysis-Targeting Chimera, PROTAC）。相关研究成果和研发历程发表于Nature Communications（IF=15.7），详述了团队基于自有生成式AI平台及其下属多元化应用程序，高效赋能创新PKMYT1抑制剂设计、结构优化、活性提升、PROTAC分子筛选及成药性优化等一系列流程，最终获得能够同时降解并抑制致癌蛋白PKMYT1的理想PROTAC分子D16-M1P2。该分子在细胞活性、降解持久性和靶向选择性等方面均显著优于传统PKMYT1抑制剂。

值得一提的是，这已是英矽智能今年内第5篇发表于Nature系列期刊的研究论文。此前，团队基于量子-经典混合模型设计的新型KRAS抑制剂登上Nature Biotechnology；AI赋能广谱冠状病毒抑制剂和新型ENPP1小分子抑制剂的研究先后登上Nature Communications；此外，业内首个由AI驱动的药物临床药效概念验证也刊登于Nature Medicine。接连高水平论文的发表，不仅展现出英矽智能在AI创新药物研发领域的强劲实力，也使其跻身 2025年Nature Index Research Leaders榜单。

PROTAC是一类新型双功能分子，通常由三个基本部分构成：能够结合目标蛋白 (POI) 的配体、募集 E3 泛素连接酶的配体、以及连接上述两者的连接子。PROTAC通过招募人体细胞内固有的蛋白质降解系统，实现对疾病发生发展关键蛋白的选择性、可控性降解。该机制有望突破小分子抑制剂“不可成药”靶点的开发瓶颈，并为应对临床上的获得性耐药等难题提供新思路。自2001年首次被学术界报道以来，PROTAC持续受到广泛关注，目前已有多款在研PROTAC分子进入临床试验，进展最快的项目已递交上市申请。

基于结构的PKMYT1抑制剂设计与优化

据文章介绍，目前进展最快的PKMYT1抑制剂RP-6306由于其结构特征，难以作为理想的PROTAC配体。针对这一挑战，英矽智能团队从已有的PKMYT1抑制剂和广谱激酶抑制剂出发，在Chemistry42平台输入药效团结构信息，并设定了分子新颖性和ADME等性质的筛选条件。团队利用Chemistry42整合的40余种生成模型在铰链区进行片段替换，并在溶剂暴露区进行定向片段生长。经过对新颖性、靶点亲和力、成药性等多维度的严格筛选，化合物1从AI生成的2023个候选分子中脱颖而出，其对PKMYT1表现出低微摩尔级的结合活性。

研究团队进一步发现，基于Chemistry42平台中Golden Cubes激酶活性预测工具结果，化合物1具有低于已有分子的脱靶风险，支持后续结构活性关系（SAR）分析优化。接着，基于结构的药物设计和进一步的合成及测试，团队对化合物1进行了多轮迭代优化，最终获得了生物活性和药代动力学性质更优的化合物4，不仅实现了低纳摩尔级别的结合活性、较好的溶解度和体内代谢稳定性，还具备优异的激酶选择性，同时拥有理想的连接位点，为后续PROTAC分子的开发奠定了坚实基础。

英矽智能利用自有Chemistry42平台及其下属应用，

结合40+生成模型设计并优化PKMYT1抑制剂流程图解

PROTAC设计与优化

获得优化的抑制剂之后，研究人员构建了PKMYT1–PROTAC–CRBN三元复合体的三维虚拟模型， 用于确定最优的连接子参数。以此为基础，团队再次利用Chemistry42平台，包括分子生成及ADMET打分模块等，开发出用于将化合物4与E3连接酶结合的连接子，并合成了苗头分子D1，初步验证其在细胞内降解速率、选择性和抑制活性等方面的有效性。经过对溶解性、代谢稳定性、口服生物利用度等多项指标的进一步优化，最终获得苗头化合物D16-M1P2。

与传统的PKMYT1抑制剂相比， D16-M1P2能够通过泛素-蛋白酶体系统实现对PKMYT1的完全降解，从而诱导出更持久的细胞效力，在药物洗脱后，其活性可至少维持24小时。此外，D16-M1P2还具有双重作用机制：在低浓度条件下主要通过降解PKMYT1发挥作用，而在较高浓度时则还可抑制残余的激酶活性，从而实现对相关信号通路的全面抑制。

HCC1569细胞中, D16‑M1P2或单纯抑制剂RP‑6306 洗脱后的 PKMYT1、pCDK1 (T14) 水平，蛋白质组学和激酶谱。

在临床前研究中，D16-M1P2表现出良好的选择性、肿瘤抑制活性，以及其他优良成药性：

• 在HCC1569细胞中，10/100 nM D16-M1P2可特异性的降解PKMYT1；
• 在1μM浓度时，在测试的403个激酶中仅发现3个大于65%抑制率的脱靶激酶，进一步研究显示选择性均大于50倍；
• 在异种移植瘤模型中显示出显著的抗肿瘤药效；
• 在多种临床前动物模型中展现了良好的口服生物利用度。

PROTAC的创新机制展现出强大潜力，为攻克“不可成药”靶点和克服耐药性提供了全新的途径。然而其大规模临床转化仍面临诸多挑战，包括分子量大、口服生物利用度有限、以及复杂的药代动力学（DMPK）属性等。目前，尚无PROTAC相关产品真正实现上市应用，其在真实世界中的疗效、安全性以及可重复性，仍有待更多案例和数据的验证支持。

如今，随着以英矽智能AI驱动发现的D16‑M1P2为起点，人工智能或许为该领域提供了可参考、可复制的设计与优化策略。我们期待，前沿科技的不断突破，将助力精准治疗乃至整个健康管理领域迈向更加高效的未来。

整理 | DrugOne团队

参考资料

[1] Wang, Y., Wang, X., Liu, T., Wang, C., Meng, Q., Meng, F., Yu, J., Liu, J., Fan, Y., Gennert, D., Pun, F. W., Aliper, A., Ren, F., Zhang, M., Cai, X., Ding, X., & Zhavoronkov, A. (2025). Discovery of a bifunctional PKMYT1-targeting PROTAC empowered by AI-generation. Nature Communications, 16(1).

https://doi.org/10.1038/s41467-025-65796-8

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