J. Med. Chem.年度综述 | 基于结构的药物设计: 过去十年、现在和未来

在药物发现领域，基于结构的药物设计（SBDD）尤其是片段药物发现（FBDD）已成为小分子药物开发的核心支柱。近期《J. Med. Chem.》发表的年度综述系统回顾了FBDD过去十年的进展，总结了233个成功案例，其中包括8个获批药物。

这十年间，FBDD已从一种新兴技术发展为药物发现的主流平台，见证了药物设计理念的深刻变革。本文将结合该综述与最新研究进展，探讨SBDD在过去十年中的方法演进、技术突破与未来方向。

片段药物发现的转化与合作

过去十年间，FBDD最令人瞩目的成就是从实验室概念走向临床应用的转化能力。自第一篇年度综述发表以来，共有8个基于片段的药物获得监管批准，包括维莫非尼（vemurafenib）、维奈克拉（venetoclax）和索托拉西布（sotorasib）等重磅疗法。

这些药物多数集中于肿瘤领域，靶点涵盖激酶、蛋白-蛋白相互作用（PPI）和蛋白酶，反映出FBDD在解决高价值靶点方面的独特优势。

这些成功案例中，有五个起源于多机构合作，凸显了FBDD在学术界、生物技术和大型药企之间的广泛渗透与协作效率。这种协作模式不仅分散了研发风险，更促进了知识和资源的互补。

十年间全球科研机构在片段到先导研究中的合作网络与参与格局

大学作为最活跃的贡献者，占据了所有参与机构的近三分之一，这或许是因为学术机构更善于探索基础性的片段筛选技术，而工业界则精于后续的优化和开发。、

结构信息在FBDD成功中扮演着不可替代的角色。十年数据表明，X射线晶体学在绝大多数案例中发挥了关键作用，结构启用率高达84%，为从弱结合片段到高效先导化合物的理性优化提供了不可或缺的支撑。

X射线晶体学在片段到先导研究中的关键支撑作用及年度发展趋势

这种"结构优先"的策略，使得即便起始片段亲和力微弱，也能通过精准的原子水平设计实现百倍至万倍的活性提升。

部分获批药物以及它们的起始结构片段

此外，三个获批药物竟源自同一片段起点——7-氮杂吲哚（7-azaindole），却最终发展成为针对不同靶点的高选择性药物。这一现象生动展示了FBDD的精髓：如同相同的字母可以组成完全不同的单词，相同的片段在不同结构指导下可演化出截然不同的药理特性。

筛选策略与计算方法的深度融合

FBDD的成功离不开筛选技术和计算方法的双重进步，而这两者的融合在近十年尤为显著。回顾2024年的案例，近八成研究使用了X射线晶体学进行片段或先导物的结构表征，其中多个项目通过初级X射线筛选发现了全新的变构位点。

例如如SHP2和eIF4E，蛋白工程技术的进步使得一些难以捕捉的靶点如eIF4E也能建立高效的晶体筛选系统，这在十年前是不可想象的。

靶向eIF4E基于片段的药物筛选及结构优化

与此同时，计算方法在FBDD中的应用已从辅助工具演进为核心驱动力。早期FBDD主要依赖分子对接，而今已扩展到分子动力学（MD）和自由能微扰（FEP）等模拟技术。

例如，在FGFR2抑制剂利拉富格拉替尼（lirafugratinib）的开发中，长时程MD模拟揭示了FGFR1与FGFR2在P-loop柔性上的差异，为设计高选择性共价抑制剂提供了关键依据。FEP则在MAT2A抑制剂的优化中实现了从片段起步的精准亲和力预测，标志着计算工具在F2L全程中的深度整合。

从片段到先导的成功案例中所使用的筛选方法

筛选方法的分布也反映了领域的多元化发展。2024年的案例显示，生物物理方法整体仍占主导，但虚拟筛选和文献片段衍生策略在激酶靶点中表现突出，这可能是由于激酶领域积累的结构和化学知识较为丰富。

共价片段筛选的崛起是过去五年最引人注目的趋势之一。2024年的综述专门列表展示了三个共价F2L案例，尽管其片段分子量超过传统阈值，却在WRN解旋酶和Bfl-1等难成药靶点上取得了突破。其中，VVD-133214已进入临床一期试验，展示了共价片段在靶向不可成药蛋白方面的潜力。

新兴模态与未来发展方向

站在十年的节点上，FBDD的未来将更加依赖人工智能（AI）和结构生物学技术的深度融合。2024年的多项研究展示了AI在分子生成和优化中的潜力，尤其是基于片段的生成模型正成为热点方向。

基于片段的药物设计算法通过片段组装而非原子级生成，显著提高了生成分子的可合成性和类药性。在实际应用中，这类方法已成功设计了纳摩尔级别的II型激酶抑制剂，证明了其在真实药物发现场景中的价值。

类似的，基于片段的生成模型采用特殊的分子表示方法，解决了传统生成方法的曝光偏差问题，在骨架跃迁、连接子设计和PROTAC设计等多种任务中表现出色。

与此同时，冷冻电镜（cryo-EM）的普及将推动膜蛋白和大型复合物的FBDD研究，填补当前靶点分布中的空白。多年来，GPCR、离子通道等膜蛋白在FBDD案例中代表性不足，这主要与获取稳定蛋白结构的难度有关。

基于片段的药物设计成功案例中的靶点种类

FBDD的应用范围正从传统酶和PPI靶点扩展至RNA、分子胶和蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）等新兴模态。例如，研究通过NMR筛选靶向SARS-CoV-2 RNA基因组，为抗病毒药物开发提供了新思路。分子胶领域也看到FBDD的身影，有研究报道了稳定KRAS与LZTR1相互作用的小分子，为调控这一重要致癌蛋白提供了新策略。

然而，FBDD领域仍面临几个关键挑战：共价片段的分子量常超过传统片段标准，增加了后续优化的复杂性；分子胶和其他复杂模式的活性量化缺乏标准化指标；针对无序蛋白或构象动态性高的靶点，结构引导的优化策略效果有限；以及针对难成药靶点的片段筛选成功率仍然偏低。这些挑战需要方法学上的创新和评价标准的更新。

未来十年，FBDD将不仅是"片段到先导"的工具，更是"数据到药物"的平台，通过AI驱动的生成化学、自动化合成与高分辨率结构平台的联动，实现药物发现全链条的智能化与全球化。

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封面图片: J. Med. Chem. 2025