J. Med. Chem.｜英矽智能AI平台赋能强效口服CBLB抑制剂

2025年11月，英矽智能宣布提名 ISM3830，其自 2021 年以来第23款临床前候选化合物（PCC）。该候选药物靶向 Casitas B淋巴瘤原癌基因-b（CBLB），在临床前研究中展现出低毒性风险、良好的 ADME/PK 特征以及诱导长期肿瘤免疫响应的能力，突破了此前同靶点抑制剂在代谢和吸收方面的瓶颈。

此前不久，英矽智能针对具有创新分子骨架的CBLB 抑制剂系列的发现过程和评估结果登上《药物化学杂志》（Journal of Medicinal Chemistry）。文章主要阐述化合物 10 的研发历程，这是一款具有新颖骨架和良好成药性的强效、口服先导化合物，为 CBLB 抑制策略提供了 AI 驱动的优化指引。

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内部研发突破与高水平学术成果的同步产出，充分体现了英矽智能端到端AI平台Pharma.AI的强大实力。该平台覆盖生物学、化学、临床研究和基础科研等多个领域，不仅能加速新型治疗候选药物的发现，更能产出推动领域发展的高质量科研成果。

CBLB作为免疫细胞激活的关键负调节因子，在多种肿瘤中均有高表达，已成为癌症免疫治疗领域的热门靶点。抑制CBLB能够激活机体免疫系统，既可单独使用，也可与抗PD-1/PD-L1疗法或其他免疫检查点抑制剂联合应用。

作为免疫调节领域较新的靶点，相较于PD-1、CTLA-4等成熟靶点，工业界对CBLB的开发仍处于较早阶段。公开资料显示，以CBLB为靶点的药物多停留在临床前或I期临床阶段，这也为靶向CBLB的分子优化留下了广阔的探索空间。在这项研究中，英矽智能团队采用核心结构替换和构效关系（SAR）分析等策略，系统性优化候选药物效力、选择性和药代动力学特征。

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CBLB 抑制剂设计的 AI 驱动工作流程和代表性新颖骨架

研究团队首先运用英矽智能的分子生成与优化平台Chemistry42，采用基于配体的设计方法寻找新颖改进的核心结构。通过骨架跃迁策略，成功获得了化合物1，该初步苗头化合物以相对较低的体外活性和显著改善的药代动力学性质，为后续优化打下基础。

随后，团队通过共晶体结构解析，针对分子特定区域开展深入的SAR研究，最终发现化合物10作为先导化合物，其不仅具有强劲的体外活性，还在小鼠、大鼠和犬等多种动物模型中表现出优异的代谢稳定性。

在使用 CT26 结直肠癌小鼠模型的评估研究中，化合物 10 作为单一疗法和与抗 PD-1 抗体联合治疗进行了药效评估。主要发现包括：

• 安全性和耐受性：小鼠对化合物 10 的所有剂量均耐受良好，未观察到显著体重下降。
• 联合治疗潜力：当与抗 PD-1 抗体联合时，化合物 10 显著抑制肿瘤生长，表现出明显的协同效应。
• 强效抗肿瘤效果：在中剂量联合组中，六只小鼠中有三只实现完全肿瘤缓解，而在高剂量组中，所有六只小鼠均实现完全缓解。
• 持久免疫记忆：治疗停止后，高剂量组的小鼠未出现肿瘤复发，并建立了持久的免疫记忆，保护它们免受相同肿瘤细胞的再次攻击。

自成立以来，英矽智能已发表了200多篇经同行评审的论文，仅2024-2025年间，英矽智能与Nature旗下刊物发表6篇高质量同行评议论文，并凭借相关成就入选《自然指数》（Nature Index）2025年度“全球企业机构生物科学与自然科学出版物研究领导者”百强榜单。

在最新发表于《自然·通讯》的研究中，英矽智能展示了Chemistry42平台发现创新、双功能PROTAC分子的过程。研发团队先后设计并优化了新颖抑制剂和连接体，实现了对致癌蛋白PKMYT1的降解与抑制双重作用，进一步印证了英矽智能生成式AI解决方案的高效性和可靠性。

通过整合先进的AI和自动化技术，英矽智能在实际应用案例中展现出效率提升，为AI驱动的药物研发树立了标杆。与传统药物研发通常需要2.5-4年的时间周期相比，英矽智能在2021至2024年间的自研项目，从立项到提名临床前候选药物（PCC）的平均耗时为12-18个月之间，每个项目仅需合成和测试约60-200 个分子，已完成20项候选分子的提名。

参考资料

[1] Meng, F., Cao, Z., Liu, J., Wang, Y., Ning, Z., Yu, J., Fan, Y., Pun, F. W., Aliper, A., Ren, F., Cai, X., Ding, X., & Zhavoronkov, A. (2025). Discovery and biological evaluation of novel, potent, and orally available CBLB inhibitors. Journal of Medicinal Chemistry, 68(22), 24502–24518. https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.5c02541

[2] Wang, Y., Wang, X., Liu, T., Wang, C., Meng, Q., Meng, F., Yu, J., Liu, J., Fan, Y., Gennert, D., Pun, F. W., Aliper, A., Ren, F., Zhang, M., Cai, X., Ding, X., & Zhavoronkov, A. (2025). Discovery of a bifunctional PKMYT1-targeting PROTAC empowered by AI-generation. Nature Communications, 16(1). https://doi.org/10.1038/s41467-025-65796-8