Nat. Methods | ImmunoMatch: 学习并预测免疫球蛋白重链与轻链的同源配对

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揭示抗体重链（IGH）与轻链（IGK、IGL）的正确配对，对于研究抗体反应、多克隆免疫谱构建、B 细胞克隆追踪以及抗体工程都至关重要。然而，传统测序技术通常只能获得链级别的独立序列，而缺乏同源（cognate）配对信息，这大大限制了对抗体库真实结构的解析。研究人员开发了 ImmunoMatch，一个基于深度学习的模型，可根据序列信息学习抗体链之间的同源特征，并在无需额外实验设计的条件下预测重链与轻链的正确配对。模型在多物种、多技术平台和多类样本中均表现优异，能够在高复杂度抗体库中准确推断免疫球蛋白链的自然搭配关系。ImmunoMatch 为重建免疫反应、抗体发现和大规模免疫组学研究提供了新的解决方案。

抗体由一条重链和一条轻链组成，它们之间的物理互补性决定了特异性和亲和力。尽管现代高通量测序能够捕获大量抗体序列，但标准测序仅能提供“非成对”序列：重链与轻链互不对应，导致：

• 难以重建真实抗体；
• 无法解析体内克隆扩增路径；
• 难以理解抗原驱动的选择过程；
• 限制抗体药物筛选能力。

当前可以获得重-轻链配对的方法包括单细胞测序或链特异性扩增，但这些方法成本高、通量低、不适用于大规模免疫库。

因此，需要一种直接从序列信息中推断同源链的新方法，使研究人员能够在不改变实验流程的情况下恢复重-轻链的天然配对关系。ImmunoMatch 由此应运而生，它可以基于蛋白序列模式，学习自然免疫反应中常见的配对偏好和结构规则。

方法

ImmunoMatch 基于一个双塔式深度学习框架，分别对重链和轻链进行编码。模型通过对比学习，使真实的同源配对（positive pairs）在特征空间中相互接近，而非同源配对（negative pairs）相互远离。训练数据来自多种具有链级配对信息的实验体系，包括单细胞测序、微滴捕获技术和抗体克隆文库。

模型输入为免疫球蛋白可变区序列（V(D)J），输出为重-轻链配对的匹配分数。经过训练后，模型可对任意组合的重链和轻链进行推断，并从大量候选链中选出最可能的同源配对。研究人员通过大规模验证测试模型性能，包括跨物种评估、跨平台测试以及现实复杂度下的模拟抗体库。

结果

ImmunoMatch 在多平台配对数据中表现出高精度预测能力

研究人员首先在真实的成对测序数据上评估模型性能，结果显示：

• ImmunoMatch 能准确识别真实的同源重-轻链；
• 在不同技术来源的配对数据中均保持一致表现；
• 在超大规模候选链池中仍具有高识别率。

模型远超随机配对策略，也显著优于已有的基于距离或序列相似性的方法。

模型成功学习到多物种共享的配对规律

研究人员在多物种数据（人、小鼠、兔等）中测试模型：

• 模型发现不同物种的抗体链在配对上具有共性特征；
• 即便在与训练集差异较大的物种中，也能保持高准确率；
• 证明模型学习的不是表面相似性，而是具有跨物种意义的深层配对模式。

这为构建跨物种抗体库、疫苗评估与比较免疫研究提供强大工具。

在高复杂免疫库中，ImmunoMatch 仍能正确识别同源链

研究人员通过构建模拟复杂度不同的抗体库，测试模型鲁棒性：

• 当候选轻链数量达到数万级别时，模型依然能正确选出匹配链；
• 在强噪声背景和克隆多样性极高的样本中，模型保持高区分能力；
• 模型对公共克隆、公用模式以及罕见克隆均能稳定识别。

这意味着 ImmunoMatch 能处理真实免疫组学数据中极其复杂的序列空间。

ImmunoMatch 能揭示抗体库的克隆结构和进化路径

通过对模型输出的配对信息进行分析，研究人员发现：

• 许多抗体家族呈现明确的重链-轻链偏好模式；
• 可以根据配对关系重建克隆树；
• 能识别抗原驱动选择过程中轻链替换与亲和力成熟事件。

模型不仅用于配对预测，也为理解 B 细胞进化和免疫动力学提供新视角。

应用于抗体工程与抗体发现中具有显著优势

研究人员进一步验证：

• 在抗体开发中，模型可帮助快速恢复原始链结构；
• 可筛选出对亲和力提升有贡献的重-轻链组合；
• 能减少实验筛选规模，提高构建抗体库的效率；
• 在疫苗免疫应答分析中，可更准确重建抗原特异性抗体谱。

模型表现超越传统基于序列相似性比对的方法。

讨论

研究人员指出，ImmunoMatch 显示出一种全新的、完全序列驱动的重链–轻链配对策略，可以在无需单细胞测序或专门实验条件下恢复抗体的天然结构。这对基础免疫学、大规模免疫组学分析、抗体发现和治疗性抗体工程均具有重要意义。

主要贡献包括：

• 首次系统性地建立“抗体配对”的深度学习框架；
• 揭示跨物种、跨体系的抗体配对规律；
• 显著提升复杂免疫库中的链配对准确性；
• 为抗体克隆结构、亲和力成熟路径研究提供数据驱动手段。

研究人员也指出模型仍有限制：

• 对极罕见或异常的配对结构表现不稳定；
• 重链与轻链序列的隐含物理相互作用仍未显式模型化；
• 无法直接反映真正的三维结构兼容性。

未来方向包括：

• 整合结构预测模型（如抗体折叠模型）；
• 加入抗原信息进行多模态推理；
• 构建更大规模、更丰富来源的成对数据集；
• 将模型用于单细胞测序校正与免疫树构建。

ImmunoMatch 展示了 AI 在理解免疫系统天然配对机制中的强大潜力，为抗体药物和免疫研究开启新道路。

整理 | DrugOne团队

参考资料

Guo, D., Dunn-Walters, D.K., Fraternali, F. et al. ImmunoMatch learns and predicts cognate pairing of heavy and light immunoglobulin chains. Nat Methods (2025).

https://doi.org/10.1038/s41592-025-02913-x

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