OpenFold3发布！用于蛋白质、核酸和药物结构预测的开源基础模型​

OpenFold3终于发布了！在深入探讨这对蛋白质结构预测未来意味着什么之前，先看看此次发布当下会产生什么影响。OpenFold3 是一个完全开源的 AlphaFold3 替代品，由生物技术和制药公司组成的 OpenFold 联盟（Tamarind Bio 是其成员之一）支持开发。让我们来看看基准测试结果。

现状如何？

与其他可商用的 AF3 复现模型一样，OpenFold3 在某些模式/应用上确实落后，而在其他方面则达到或超越了 AlphaFold3。

小分子（对接/构象预测）

对于与训练数据稍显相似的配体，OF3 的表现大致与 AF3 相当；但在最具挑战性的新型配体类别（例如 GUNS & Poses）上落后于 AF3。 为了公平比较，训练数据截止日期与 AF3 一致；一些竞争对手使用了更新的数据，使得图表无法直接比较。

抗体-抗原

存在较大差距：根据作者的基准测试，在针对 Boltz、Chai 和 OpenFold3 的抗体-抗原对接测试中，AF2 仍然是表现最佳的模型，所有这些模型都大幅落后于 AF3。 相较于其他替代方案，AF3 得益于其更大量的采样，OpenFold3 也不例外。

单体与多聚体

对于单链蛋白质和非抗体复合物，所有 AlphaFold 风格的结构预测器在准确性上基本趋同，AF3 略占优势。

RNA

OF3 表现最佳的模式：在所示指标上达到或超过 AF3。 优势可能源于数据准备：在裁剪过程中，仅将聚合物计入 20 条链的预算（不计入离子/小配体），从而保留了 RNA 的上下文信息而无需过度采样。

未来何去何从？

除了在 RNA 结构预测方面达到的最高精度结果外，此次发布的 OpenFold3 预览版基本符合预期结果，但它为下一代生物分子结构预测器可能的样子提供了一个模板。一些具体目标包括实现与 AF3 的性能对等，这将需要使用整个 PDB（蛋白质数据库）进行完整的重新训练。其他应用可能包括类似 Boltz-2 风格的蛋白质-配体结合亲和力预测、构象集合预测、用于虚拟筛选的快速推理等。 一个不太明显但需要克服的障碍（尤其是对于抗体而言）是匹配 AF3 通过额外采样提升的效能。DeepMind 团队发现，对相同的输入生成大量结构（例如 100 到 1000 个样本）并挑选最佳的一个，能显著提高对接构象预测的准确性。OpenFold3（以及 Chai 或 Boltz）目前尚未展现出这种收益。

作者对下一代结构预测器做一些推测：

物理原理可能在推理中扮演更重要的角色。机器学习模型擅长捕捉进化线索，但当这些信息未在训练数据中体现时，它就无能为力了。刚性、约束良好的区域在很大程度上已被解决；难点在于灵活、功能性的区段。我们必将看到一些扩散模型组件，用于引导在结构空间中的探索；受分子动力学（MD）启发的目标函数；以及用于结构优化的局部能量最小化方法。

多序列比对（MSA）似乎会持续存在，尽管出现了基于语言模型的方法，它们并非消失，而是在进化。虽然大型单序列模型开始内化类似 MSA 的统计信息，但近期的理想方案是较小的模型结合检索机制，在推理时引入 MSA，而非依赖庞大的单体记忆模型。

模型校准也将得到改进，方法是使用明确的负样本（非相互作用的蛋白质对和无序区域）进行训练，以抑制假阳性蛋白质相互作用（PPI）以及在预期无序区域出现过度自信的螺旋结构预测，从而使置信度反映生化现实，而非假设输入是一个蛋白质/稳定复合物。

代码链接

https://github.com/aqlaboratory/openfold-3

部署文档

https://openfold-3.readthedocs.io/en/latest/index.html

英伟达部署链接

https://build.nvidia.com/openfold/openfold3