Nucleic Acids Res.｜靶向蛋白降解药物数据库TPDdb正式发布

靶向蛋白降解（Targeted Protein Degradation, TPD）技术通过设计特殊分子，利用细胞自身的蛋白降解机制，特异性清除致病蛋白。TPD正在改变药物研发范式，为攻克“不可成药”靶点开辟新路。近日，浙江大学与西交利物浦大学合作发布了综合性靶向蛋白降解药物数据库TPDdb（https://idrblab.org/TPDdb），系统提供了六大类TPD资源：分子胶（Molecular Glue）、蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）、溶酶体靶向嵌合体（LYTAC）、自噬束缚化合物（ATTEC）和自噬靶向嵌合体（AUTOTAC、AUTAC）。

基于泛素-蛋白酶体系统（UPS）的TPDs

泛素-蛋白酶体系统（UPS）是细胞内蛋白质降解的主要途径，TPDdb详尽收录了基于此系统的两大主流技术：分子胶（Molecular Glues）与PROTACs。

分子胶（Molecular Glues）

TPDdb共收录了6,002个分子胶（Molecular Glues）。作为一类精巧的小分子，分子胶能够稳定两种在生理条件下本无亲和力的蛋白质，促使它们形成三元复合物。它们通过诱导产生一个全新的蛋白质结合界面，来介导E3泛素连接酶与靶蛋白的相互作用，进而实现对靶蛋白的降解、抑制或稳定等多种功能调控。

蛋白降解靶向嵌合体（PROTACs）

同时，TPDdb收录22,183个专利来源的PROTACs。PROTAC是一类异双功能分子，由与靶蛋白结合的配体、招募E3连接酶的配体和连接两者的化学接头组成。该技术通过同时结合靶蛋白和E3连接酶，促进二者在空间上邻近，从而高效地诱导靶蛋白泛素化并被蛋白酶体降解。该数据为现有的流行数据库（如PROTAC-DB）提供了补充。

基于自噬-溶酶体途径（ALP）的TPDs

TPDdb全面收录了利用自噬-溶酶体途径（ALP）的TPD分子，为研究者探索更广阔的“可降解靶点宇宙”提供了支持。ALP途径的核心优势在于能够降解蛋白酶体无法处理的大尺寸、复杂底物，例如蛋白聚集体、整个细胞器以及胞外或膜蛋白等。TPDdb共收录了490个ALP途径相关的降解剂，系统性地涵盖了四种主要技术类型：AUTACs、LYTACs、ATTECs和AUTOTACs。

详细提供了UPS/ALP TPD的结构信息

每个TPD的作用机制（MOA）均有说明，包括对POI（Protein of Interest）和E3连接酶（E3 Ligase）的详细描述，提供了POI与E3连接酶的晶体结构，以及它们对应的三元复合物结构。这些信息为理解induced-proximity mechanism提供了依据。基于丰富的结构信息，数据库还提供了基于结构的信息检索引擎，该引擎可以帮助用户筛选出与目标分子具有结构相似性的TPD。相应结果会以分子列表形式呈现，并按相似性得分排序。

访问TPDdb：https://idrblab.org/TPDdb/

参考资料

Xinran Qin, Yinpeng Zhang, Yajunzi Wang, Yintao Zhang, Jiachen Jing, Yuyuan Zhang, Gaoxiang Xu, Haoping Teng, Tianjun Wang, Lei Fu, Ying Zhou, Xin Liu, Feng Zhu, TPDdb: the comprehensive database of targeted protein degrader, Nucleic Acids Research, 2025;, gkaf996

https://doi.org/10.1093/nar/gkaf996