AbMole小讲堂丨Amylin amide（胰岛淀粉样肽）的作用机理，及其在糖尿病和阿尔茨海默症研究中的应用

Amylin amide（胰岛淀粉样肽）是一种肽类调节剂，Amylin amide（AbMole，M10210）具有多种生理功能，例如调节β细胞、α细胞和δ细胞的激素分泌，以及抑制胰高血糖素、生长抑素和β肾上腺素受体介导的胰岛素分泌等。Amylin amide作为能量稳态的核心调节因子，为研究代谢调控机制、胰岛素抵抗、二型糖尿病（T2DM）和神经退行病变等动物模型提供了重要工具。AbMole为全球科研客户提供高纯度、高生物活性的抑制剂、细胞因子、人源单抗、天然产物、荧光染料、多肽、化合物库、抗生素等科研试剂，全球大量文献专利引用。

一、Amylin amide（胰岛淀粉样肽）的作用机理

Amylin amide（DAP amide，AbMole，M10210）是由37个氨基酸残基组成的线性多肽，其C端以酰胺化形式存在，这一结构特征对维持其生物学活性至关重要，酰胺化修饰可增强多肽的结构稳定性，减少被羧肽酶降解的概率，同时提升其与受体的亲和力。Amylin的第20-29个氨基酸区域被认为是“淀粉样核心结构域”，该区域具有高度的疏水性，并且倾向于形成β折叠片结构。在生理条件下的缓冲液中，其可通过疏水相互作用和氢键相互结合，转变为富含β折叠的寡聚体，并最终组装成原纤维和成熟的淀粉样纤维[1]。在生物体内，Amylin amide的主要合成场所是胰岛β细胞。Amylin amide一般在葡萄糖、氨基酸等促分泌信号的刺激下，与胰岛素共表达于β细胞产生的分泌颗粒中，并与胰岛素以1:100-1:200的比例共同释放至血液循环。除胰岛β细胞外，在中枢神经系统（如下丘脑、脑干）的部分神经元中也检测到Amylin amide的表达，这些中枢来源的 Amylin amide可能通过旁分泌或自分泌方式参与食欲调控与能量平衡的调节。Amylin amide在血液中主要以游离形式存在。Amylin amide的受体主要是Calcitonin receptor（CTR）与RAMP 家族成员（主要为RAMP1、RAMP2、RAMP3）组成的异源二聚体，其中RAMP亚型是取决于受体细胞的组织特异性。当Amylin amide与受体结合后，可引起受体构象改变，激活胞内的G蛋白信号通路，包括Gαs/cAMP-PKA、Gαq/PLC-IP3/Ca²⁺等通路。

图 1.不同种属的Amylin amide及其修饰[2]

二、Amylin amide（CAS No.：122384-88-7）的科研应用

1. Amylin amide（DAP amide）用于代谢相关疾病模型构建与机制探究

Amylin amide 的错误折叠与聚集体的形成是2型糖尿病（T2DM）、肥胖相关胰岛功能损伤的因素之一。Amylin (1-37)（AbMole，M10210）的科研应用聚焦于疾病模型构建与病理机制的解析[3]。在体外实验中，将纯化的Amylin amide加入胰岛 β 细胞（如 INS-1 细胞、原代胰岛细胞）培养体系，使其形成淀粉样聚集体，可模拟 T2DM 中 β 细胞凋亡、胰岛素分泌减少的病理过程[4]，用于筛选抑制 Amylin聚集体形成或保护β细胞的潜在生物活性分子；在体内实验中，通过给小鼠注射 Amylin amide 聚集体或构建Amylin突变体（如人源 Amylin 转基因小鼠），可建立胰岛淀粉样变性模型，研究β细胞功能衰退的动态机制[2]。Amylin amide聚集体可通过激活炎症通路（如 NF-κB、NLRP3 炎症小体）促进胰岛局部炎症，进而加重胰岛素抵抗[5]。在实验中常用 Amylin amide 处理细胞，检测胰岛素信号通路关键分子（如 IRS-1、Akt）的磷酸化水平，或在动物模型中联合检测 Amylin聚集体的水平与胰岛素抵抗指标（如 HOMA-IR）的变化，以探究 Amylin 异常聚集与胰岛素抵抗的关联机制[6, 7]。2014年，AbMole的两款抑制剂分别被西班牙国家心血管研究中心和美国哥伦比亚大学用于动物体内实验，相关科研成果发表于顶刊 Nature 和 Nature Medicine。

2. Amylin amide（胰岛淀粉样肽）用于神经退行性疾病的相关研究

近年研究发现，Amylin amide（AbMole，M10210）可在阿尔茨海默病（AD）动物模型的大脑中沉积，且与tau蛋白磷酸化、Amyloid β Protein（β淀粉样蛋白1-40，AbMole，M10194）等形成存在交互作用，因此其科研应用拓展至神经退行性疾病领域。在AD细胞模型（如 SH-SY5Y 神经细胞、原代神经元）中[8]，加入Amylin amide聚集体可诱导神经元凋亡、促进tau蛋白过度磷酸化（如p-Tau Ser396），同时抑制胰岛素信号在脑内的传导[9]；在AD转基因小鼠（如APP/PS1小鼠）中，通过联合检测脑内Amylin聚集体的含量与认知功能（如Morris水迷宫实验）的变化，可探究代谢紊乱（如T2DM）通过Amylin加重 AD的分子机制[10]。

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*本文所述试剂仅供有资质的科研机构或医药企业进行科学研究或药证申报用途。

参考文献及鸣谢

[1] Richard A Pittner, Keith Albrandt, Kevin Beaumont, et al., Molecular physiology of amylin, 55(S1994A) (1994) 19-28.

[2] Rebekah L Bower, Debbie L %J British journal of pharmacology Hay, Amylin structure–function relationships and receptor pharmacology: implications for amylin mimetic drug development, 173(12) (2016) 1883-1898.

[3] R. Parveen, D. Harihar, B. P. Chatterji, Recent histone deacetylase inhibitors in cancer therapy, Cancer 129(21) (2023) 3372-3380.

[4] EM Jung, YM Yoo, EB %J J Physiol Pharmacol Jeung, Melatonin influences the expression and oligomerization of amylin in rat INS-1E cells, 70 (2019) 695-703.

[5] Kun Cai, Dongfei Qi, Xinwei Hou, et al., MCP-1 upregulates amylin expression in murine pancreatic β cells through ERK/JNK-AP1 and NF-κB related signaling pathways independent of CCR2, 6(5) (2011) e19559.

[6] Ajit Kumar Bishoyi, Pratiksha H Roham, Kavitha Rachineni, et al., Human islet amyloid polypeptide (hIAPP)-a curse in type II diabetes mellitus: insights from structure and toxicity studies, 402(2) (2021) 133-153.

[7] Alexandra Durrer, In vivo efficacy of human-derived anti-amylin antibodies in a transgenic mouse model of diabetes mellitus, University of Zurich, 2015.

[8] Giuseppe Caruso, Claudia G Fresta, Giacomo Lazzarino, et al., Sub-toxic human amylin fragment concentrations promote the survival and proliferation of sh-sy5y cells via the release of vegf and hspb5 from endothelial rbe4 cells, 19(11) (2018) 3659.

[9] Lenka Maletínská, Andrea Popelová, Blanka Železná, et al., The impact of anorexigenic peptides in experimental models of Alzheimer’s disease pathology, 240(2) (2019) R47-R72.

[10] Michal Baram, Yoav Atsmon-Raz, Buyong Ma, et al., Amylin–Aβ oligomers at atomic resolution using molecular dynamics simulations: a link between Type 2 diabetes and Alzheimer's disease, 18(4) (2016) 2330-2338.