Nat. Methods | EpiAgent：单细胞表观基因组学基础模型

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单细胞转座酶可及染色质测序（scATAC-seq）为研究细胞层面的表观基因组景观提供了前所未有的机会，但其数据的稀疏性与高维度特征，以及广泛的下游任务需求，使得亟需一种高效而通用的计算方法。研究人员提出 EpiAgent，这是一个基于大规模 Human-scATAC-Corpus 数据集预训练的基础模型。EpiAgent将细胞的染色质开放模式编码为简洁的“细胞句子”，并通过双向注意力机制捕捉调控网络背后的细胞异质性。综合基准表明，EpiAgent在无监督特征提取、有监督细胞类型注释和数据补全等任务上表现优异，并能结合外部嵌入实现对外部刺激与基因扰动的细胞反应预测、参考数据整合和查询数据映射。此外，EpiAgent可通过模拟顺式调控元件的敲除来推演细胞状态变化，并在零样本条件下实现细胞类型注释，展示出在单细胞表观基因组学中的广泛潜力。

scATAC-seq 技术使得研究人员能够在单细胞分辨率下描绘表观基因组景观，推动了对细胞异质性、组织发育以及疾病机制的探索。然而，该技术也面临诸多挑战：

• 候选顺式调控元件（cCREs）数量庞大，但在单个细胞中可及的仅为少数；
• 数据极度稀疏且接近二元化；
• 传统分析依赖高维 cell-by-cCRE 矩阵，往往需要过滤掉大量可及cCRE，造成信息损失；
• 现有方法往往局限于单一任务，难以泛化；
• 许多科学问题仍未解决，如细胞对外部刺激或基因扰动的反应预测，以及在调控元件缺失下的状态模拟。

近年来，单细胞转录组学中的基础模型取得成功，启发研究人员开发面向表观组学的对应框架。EpiAgent正是在这一背景下提出，旨在为单细胞表观组学提供一个通用而强大的计算基座。

方法

研究人员手动整理了约 500万细胞、350亿个token 的大规模 Human-scATAC-Corpus，覆盖31种组织和28个公开数据集。在此基础上，EpiAgent采用transformer架构，参数量约 14亿，由三部分组成：

• 嵌入模块：将细胞句子转化为cCRE嵌入与排名嵌入；
• EpiAgent Transformer：通过双向注意力捕捉cCRE共可及性模式与调控网络；
• 信号解码器：从细胞嵌入重建可及性信号。

预训练包含两个关键任务：

• Cell–cCRE对齐任务（CCA）：预测cCRE在特定细胞中的可及性；
• 信号重建任务：根据细胞嵌入重建全cCRE的可及性信号。

该设计使EpiAgent能够在捕捉细胞异质性的同时生成高质量嵌入，为下游任务提供坚实基础。

结果

总体表现

在多个基准测试中，EpiAgent在无监督特征提取、有监督注释、数据补全以及外部扰动预测等任务上均显著优于现有方法，并展现了零样本泛化能力。

无监督特征提取

在四个不同来源的数据集中，EpiAgent在聚类指标（NMI、ARI）上均优于cisTopic、SCALE、PeakVI、scBasset等方法。在无需微调的情况下，EpiAgent在与预训练集细胞分布相似的数据集上也能生成高质量嵌入，并且在UMAP可视化中展现更清晰的细胞类型分离与亚型压缩。

有监督细胞类型注释

在细胞类型注释任务中，EpiAgent通过MLP分类器实现显著优于基线模型的性能，在准确率和宏平均F1值上均领先10%以上。无论是同数据集内的划分，还是跨数据集的挑战性场景，EpiAgent都能稳定识别主要和稀有细胞类型。

数据补全

EpiAgent利用信号解码器实现稀疏矩阵重建，在NMI和ARI等聚类指标上平均较原始数据提升超过10%。其重建信号与真实信号的相关性超过0.8，显著优于scCASE与scOpen，证明了其降噪与补全能力。

细胞扰动反应预测

通过在输入中引入扰动特定嵌入，EpiAgent可预测外部刺激（如药物处理）和基因扰动（如CRISPR敲除）下的细胞反应。在多个数据集中，EpiAgent对差异可及性区域的变化方向预测准确率超过90%，显著优于scGen、scPRAM与GEARS。

参考数据整合与查询映射

EpiAgent通过引入批次特异嵌入，有效消除批次效应，显著优于PCA、PeakVI、SCALEX等方法。在多数据集人脑图谱的构建中，EpiAgent能够准确进行标签转移，并在稀有细胞类型识别上表现出色。

细胞状态变化模拟

EpiAgent可在体外模拟关键cCRE的敲除，推演细胞状态变化。例如，在肾透明细胞癌（ccRCC）数据集中，EpiAgent模拟的cCRE敲除可使癌细胞向正常状态偏移，显示其在疾病机制研究中的潜力。

零样本注释

研究人员进一步构建了EpiAgent-B和EpiAgent-NT模型，专注于脑组织与非脑组织的零样本细胞类型注释。在测试集中，其准确率分别超过0.88和0.95，展示出在新测序数据中无需额外训练即可实现高精度注释的能力。

讨论

EpiAgent首次将基础模型理念系统引入单细胞表观基因组学，通过“细胞句子”的方式有效缓解了scATAC-seq数据的稀疏与高维问题。在多项基准任务中，EpiAgent表现全面领先，不仅能进行传统任务（特征提取、注释、补全），还可应对外部扰动预测、跨数据集整合和细胞状态模拟等前沿需求。

该研究为单细胞表观基因组学提供了强有力的计算框架，也为未来探索疾病机制与药物作用提供了新工具。其局限性在于：对训练数据依赖度高，潜在偏倚需进一步评估；在更复杂的扰动场景下仍需扩展验证。总体而言，EpiAgent标志着单细胞表观基因组学进入基础模型驱动的新阶段。

整理 | DrugOne团队

参考资料

Chen, X., Li, K., Cui, X. et al. EpiAgent: foundation model for single-cell epigenomics. Nat Methods (2025).

https://doi.org/10.1038/s41592-025-02822-z

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