不同的神经状态会影响fMRI功能连接的估算

功能磁共振成像(fMRI)信号的时空结构为研究人脑功能和功能障碍的网络基础提供了一个有价值的窗口。虽然一些跨区域的时间相关性模式(功能连通性;FC)在个体和物种之间表现出高度的稳定性，越来越多的人认识到，FC的测量可以在一系列的时间尺度上表现出显著的变化。此外，FC可以随着实验任务需求和与觉醒、意识和知觉、认知和情感状态以及脑-体相互作用相关的持续神经过程而共同变化。越来越多的人认识到这些相互关联的神经过程调节FC测量提出了挑战和新的机会，使用FC来研究大脑功能。在这里，我们回顾了形成fMRI FC的量化效应的最新进展，并讨论了这些发现在设计和分析fMRI研究中的广泛意义。我们还讨论了如何更全面地理解形成FC测量的神经因素，可以解决文献中明显的不一致，并从fMRI研究中得出更可解释的结论。

1. 简介

功能磁共振成像(Functional magnetic resonance imaging, fMRI)是一种非常适合于绘制人类大脑大规模网络组织的成像技术。fMRI信号之间的时间关联模式(功能连接;FC)不仅能够以较高的准确率区分和识别受试者，而且还可以预测可测量的行为输出，如流体智力、持续注意力、精神疾病症状严重程度和人格特征。这种捕获有意义的行为差异的能力说明了FC和相关指标作为行为或疾病的潜在生物标记的实用性。

除了这些发现，关于fmri衍生的FC测量的解释和重现性仍存在一些问题。在参与者和扫描sessions中，已经确定了FC的显著变化，超出了与成熟和衰老相关的转变。这些观察结果提出了在任何给定时刻形成FC大小及其潜在的fMRI波动的因素的问题。虽然一些变异性可能来自非神经源，如头部运动和生理伪影，但与状态变化相关的神经变异性也可以实质上调节fMRI信号特征。觉醒、知觉状态、注意力、走神和情绪的自然变化可以塑造fMRI连通性测量。神经活动也会经历昼夜变化，与任务性能相关的连接改变可以在任务后持续，并影响随后的静息状态连接测量。

功能磁共振成像(fMRI)连通性测量在多大程度上反映了个体间稳定的特征和结构路径，而不是内部状态和日常变化，这一直是一个持续对话和研究的问题。事实上，功能磁共振成像扫描不仅能捕捉到一个人的独特指纹，还能在图像采集过程中捕捉到大脑的状态，后者的影响在短时间尺度和简短的扫描中可能最为显著。未建模的神经变异也可能导致结果之间的不一致，特别是当数据有限，且感兴趣的影响相对于其他神经影响较小时。然而，虽然在fMRI数据中处理伪影的方法被广泛使用，但通常更难识别、建模和控制自发神经效应产生的信号变化率。在fMRI中解剖神经变异性来源的策略包括记录同时的电生理或瞳孔直径，以识别觉醒的波动，经验采样以测量持续的认知过程，以及使用个体受试者的高采样数据。更完整地描述状态相关的神经因素，以及它们在fMRI数据中的时空特征，以及神经调节影响和皮质-皮质复发活动之间的相互作用，可以使fMRI的功能映射更加精确和高效。

值得注意的是，虽然在任务激活或内在网络的研究中经常被视为混淆，但状态依赖的FC变化可以为研究认知、知觉和行为变化提供宝贵的机会。例如，fMRI活动和相关模式已被证明可以反映知觉状态、持续注意力和警觉性。也有研究表明，内部状态的标记可能来自fMRI信号本身。

在这里，我们回顾了最近的进展和开放的问题，在研究的神经因素形成功能磁共振成像功能连接估计。我们专注于唤醒和知觉状态，认知和情感状态，任务历史效应，以及大脑和身体的相互作用。虽然在单独的章节中介绍，但重要的是要注意，这些影响可能是密切相关的，往往没有明确的概念区别。我们讨论了如何增加对影响FC的显著神经效应的知识，从而使功能磁共振成像(fMRI)对大脑功能有更全面的了解，并可能在人类连接体研究中加以利用。

1.1觉醒状态

越来越多的人认识到，fMRI信号显著地受到觉醒水平的影响，这里指的是警觉、困倦和睡眠的各种功能状态。个体可以在功能磁共振成像扫描的几分钟内失去清醒，特别是在无任务静息状态下，这是功能连接最常被表征的条件。此外，由于焦虑、睡眠质量和伴随警觉性调节改变的疾病状态等因素，觉醒水平在受试者或人群中存在系统性差异。通过功能磁共振成像(fMRI)信号和连通性测量对觉醒信号的清晰理解，可以更精确地描述包括觉醒本身在内的大脑功能。

fMRI时间序列和FC测量都被觉醒调节(图1)。研究发现，分布在皮层网络上的fMRI信号的振幅随着睡意和睡眠下降而增加。脑电图、眼睑闭合和瞳孔衍生的唤醒测量的连续波动往往与广泛存在的皮层BOLD信号呈负相关，而丘脑、脑干、脑岛和前扣带回等区域的相反变化。虽然这些信号在空间上并不均匀，但在困倦和浅睡期间，这些广泛、协调的信号变化变得更加突出，表现为更大振幅的全球波动，并可能在瞬态突发中发生。这些信号的变化可能与来自脑干蓝斑，基底前脑，以及参与自主控制的皮质区域，如岛叶等结构的上行神经调节。外周自主活动的同步变化也可能有助于觉醒依赖性BOLD反应。正如在“脑-体相互作用”部分所提到的，觉醒和自主活动是交织在一起的。此外，交感神经自主活动已被确定通过实质外动脉的收缩介导脑血流的全脑变化。

Fig 1

图1 觉醒状态伴随着Fmri信号变化和FC变化

这些功能磁共振成像信号的改变特征将被认为与唤醒依赖性的FC变化有密切联系。例如，丘脑皮层抗相关性增强与清醒性降低的脑电图标记物有关，而包括默认模式网络(DMN)在内的皮层网络和任务正相关区域之间的反相关降低(正相关增加)。刺激前DMN和任务积极区域之间的相互作用也与即将到来的对行为刺激的反应相关。然而，由于全球fMRI信号与警惕性时间过程之间的密切关系，在研究警惕性依赖的FC时，一个关键的考虑是全球信号回归。大体上，功能磁共振成像研究在是否从数据中去除全球信号(即全脑平均时间过程)方面存在差异。上述与觉醒相关的功能磁共振成像信号变化的发现，无论是否全脑平均信号已被去除;然而，全球信号回归被发现降低了EEG唤醒测量负相关的空间程度，并揭示了包括扣带回在内的区域的正相关增强。未来的工作可能会系统地研究全局信号回归对状态依赖FC的影响。迄今为止的一项发现是，全球信号回归降低了跨网络FC的水平，特别是在嗜睡的时间段(全球波动更为突出)。

鉴于FC和警觉性之间的联系，持续监测觉醒水平将为解释fMRI数据和检查行为或认知的状态依赖变化提供有价值的信息。然而，由于在功能磁共振成像扫描中并不总是能够收集到诸如脑电图或瞳孔测量仪之类的测量数据，最近的一项工作已经检查了仅从功能磁共振成像信号解码持续觉醒状态的可能性。这些研究已经证明了基于功能磁共振成像(fMRI) FC对脑电图定义的睡眠阶段或高觉醒状态和低觉醒状态进行分类的能力。此外，可以从逐帧的fMRI活动模式中获得一个连续的警惕性时间指数。虽然功能磁共振成像信号对觉醒的调节可以被认为是一种混淆，但这些发现也强调了自发的功能磁共振成像信号可以为了解大脑内部动态状态提供一个有价值的窗口。

1.2意识和感知

意识和感知意识被认为依赖于大规模大脑系统的协调活动。因此，个体的清醒程度、反应能力、自我意识和环境意识的变化，已经被证明与神经成像测量活动和连通性有关。

FC的模式可能反映了支配知觉意识的神经活动。事实上，已有研究表明，自发fMRI波动的振幅、分布模式和FC可能跟踪正在进行的知觉状态，因为它们预测了对传入刺激的反应。例如，回放微弱声音前的连通性状态可以预测参与者在试验中是否会感知到声音。在缺失前的连接状态显示出减少的模块化结构，特别是在DMN和视觉网络中。因此，FC动力学可能反映了有助于感知或意识经验变异性的神经过程。

同样，一个人的经验和先验知识也会塑造大脑活动和感知。利用MEG和高场fMRI发现，获得知觉先验后，模糊刺激在神经动力学中表现得更明显。此外，研究发现，先验知识会改变额顶叶和默认模式网络中的特定内容神经表征。由于这些研究表明，大规模网络中的经验依赖效应在刺激加工过程中清晰地表现出来，未来的工作可能会研究过去的经验痕迹是否也会在自发的fMRI信号中表现出来，并有助于FC的测量。例如，与自发记忆相关的激活可能在生成fMRI FC模式中发挥作用，最近的脑磁图研究已经将自发重放与DMN等固有网络联系起来。

进一步研究的一个途径是，知觉联系的神经成像信号在多大程度上反映了特定于感觉内容的过程，或者，更确切地说，与觉醒或注意力的广义神经调节变化相关(参见觉醒状态部分)。这些影响可能会通过新的实验范式来解开，比如最近的一项脑磁图研究发现了主观视觉识别中的两个截然不同的神经过程:一个与唤醒有关的一般过程，以及一个促进分类特异性识别的特定过程。未来将这种范式扩展到功能磁共振成像研究中，可能也会阐明在任务和静止状态下，功能磁共振成像连接测量中如何表示特定内容的过程。

关于fMRI连通性测量如何与与知觉有关的电生理现象相关，也有一些有待解决的问题。慢波(<5Hz)广泛分布于大脑的皮层电位(SCPs)被认为在意识和主观意识的出现中发挥作用。支持这一假说的实验表明，例如，SCPs与主观意识相关，并可能编码知觉阈值的刺激是否被有意识地感知。SCP可以连接与意识相关的电生理信号和fMRI信号，因为这些信号在时间尺度上重叠，并被证明相互关联。除了SCPs，更高的电生理频带也与知觉知觉有关。例如，alpha波段的活动已经被发现可以预测检测偏差。鉴于alpha振荡也与fMRI网络活动和FC的变化有关，进一步的工作可能会检查感知相关的SCP或alpha波段的变化是否反映在fMRI振幅或FC上。

1.3认知和情感状态

虽然生理和觉醒状态对FC的影响已经得到了更广泛的研究，但关于认知和心理状态是如何在fMRI FC中表现的却知之甚少。功能网络配置对认知是敏感的(图2)，尽管认知在多大程度上表现为可测量的神经信号变化，影响FC测量尚不清楚。与警觉性和自主反应等状态变化类似，实时认知跟踪为更好地描述fMRI FC提供了一个机会，并揭示了个体差异的潜在新标记物。

Fig 2

图2 认知状态形成FC

持续和短暂认知的变化反映在脑电的变化中。然而，FC在多大程度上反映了认知和情感状态动态，而不是非认知/情感过程、生理学或测量噪声，这是有争议的。有人认为，同时记录生理信号(如心脏和呼吸监测)和功能磁共振成像可能有助于区分认知和非认知生理过程驱动的FC变化。另一个悬而未决的问题是，个体的情感状态和特质是否更能被任务诱发的连接模式所表征。

1.4任务历史效应

除了自发产生的认知，功能连接模式可能会受到之前扫描任务的影响。在N-back工作记忆任务之后，在被工作记忆任务激活的任务正向网络(TPN)中发现了静止状态的连通性改变;类似的发现在其他多个任务领域也得到了证实，包括认知和情感挑战，任务后效应也表现在fMRI共激活的动态指标中。除了FC外，区域fMRI时间序列的时间特征也可能受到任务历史的影响。fMRI信号的分形尺度特性被发现在N-back工作记忆任务后大约15分钟内会发生改变，与单背记忆相比，要求更高的2-back记忆恢复得更慢。虽然大多数关于任务历史效应的研究总结了整个扫描过程中的信号或连接属性，但Barnes等人(2009)的研究检查了整个单个扫描过程中的时间窗口，以绘制从恢复到基线的进程图。

1.5脑-体交互

大脑和身体处于不断的双向交流中。自主调节的神经基质除了脑干核外，还包括参与执行控制、显著性加工和情绪调节的大规模皮层网络。大脑网络和心血管反应之间的相互作用支持对不断变化的环境条件的适应性反应，并随着生理或心理状态的变化而变化，无论是外部驱动还是内部驱动。这些过程的功能磁共振成像(fMRI)特征也可能有助于测量FC，并可能与那些觉醒、认知和情绪相一致。

2. 讨论

自发大脑活动的一个有趣特征是其时空组织的相对稳定性。平均而言，在不同的任务、休息状态、清醒状态和睡眠状态下，相似的网络模式很容易被识别出来。此外，众所周知，FC剖面可以生成可靠的个体差异标记，并在一定程度上与结构连接性保持一致。与此同时，在功能磁共振成像(fMRI)信号中，持续不断的认知和生理状态在大脑活动的变化中也可以被清晰地识别出来(在不同程度上)，在这个稳定的结构之上施加动态调制，可以检测到扫描内部和扫描之间的变化。

由神经效应引起的FC的时间变异性为fMRI数据的分析和解释提供了考虑。首先，当这些源没有建模时，它们会导致解释上的错误或不一致的结果。在样本量较小、扫描时间较短的研究中，或者在个体或群体中系统性地出现特定影响(例如，倾向于增加焦虑或降低清醒度)时，这种潜在的错误可能性尤其可能出现。神经状态的影响也可能与稳定的、类似特征的FC标记物的发现紧密交织在一起。例如，如果一个人或群体更有可能焦虑或专注，与注意力等状态相关的脑皮层模式可能会在该个体的多次扫描中持续形成脑皮层，系统地改变该对象的连接体指纹。

从这个意义上说，对状态相关的神经效应如何在功能磁共振成像信号和连接性测量中体现，以及各种因素的相对大小有了更清晰的了解，就能更深入、更精确地理解大脑功能的个体差异。与此同时，动态的、状态依赖的神经效应可能不仅仅被视为混淆，还可能导致新的生物标志物。事实上，fMRI中的动态信息已经被发现有助于个体差异和疾病的测量，而非静态FC。此外，检测与病理性情绪状态(如反刍)和症状严重程度相关的动态神经波动可能是神经精神障碍的客观标志。在功能磁共振成像中可以检测到的神经状态变化也可能为理解大脑和行为变异性提供有价值的背景。例如，觉醒和注意力水平是决策和任务表现的主要决定因素，但目前大多数功能磁共振成像分析都没有考虑到这一点。监测或数据驱动检测这些正在进行的状态变化，不仅可以丰富对静息状态FC的理解，还可以研究任务诱发的功能磁共振成像反应。

值得注意的是，有广泛的方法来量化FC和建模fMRI信号，包括相关、部分相关和多元分解技术，如ICA。因此，在这些分析中，神经和生理状态的变化可能表现得不同。虽然需要系统的调查来得出可概括的结论，但需要考虑的是，对于伴随大规模系统性影响(如觉醒和自主生理)的状态变化，使用不混合信号源的技术(例如ICA)与观测到的、跨区域预处理的BOLD信号相关联。此外，虽然FC测量通常是在整个扫描过程中计算的，但近年来依赖于时间的分析方法变得更加突出。这些方法在短时间窗口或单一时间框架内捕获协同激活区域，可以返回反映一系列神经状态的一系列模式，而不是扫描的平均水平。这些模式的出现率、停留时间、转移概率和相关指标可以被量化，从而提供更精细的FC和潜在生物标志物的图像。

一个悬而未决的问题是，这些与状态相关的各种神经效应如何相互作用，以及如何与BOLD fMRI信号相互作用。

未来的另一个方向可能是研究神经状态的影响，除了影响长期相关性外，还可以影响局部相关性模式。

参考文献：State-related neural influences on fMRI connectivity estimation