Nature综述：静息态功能磁共振的历史与未来

摘要

静息态功能磁共振成像（rsfMRI）自发现以来，彻底改变了神经功能的研究。曾经被视为噪声的自发低频大脑网络波动，现已在超过25,000篇出版物中得到研究。本文回顾了rsfMRI的历史，并探讨了其未来方向，重点介绍了揭示大脑内在时空组织的最有信息量的分析方法。回顾了rsfMRI在神经科学中广泛使用的协作努力，强调了电气工程、生物医学工程、物理、数学和计算机科学等领域贡献所带来的方法论创新。关注于该领域进一步进步所需的关键理论和方法论进展，强调与全脑计算建模新发展的进一步整合、更复杂的脑-行为映射方法、从神经生理学并发测量中获得更多机制见解，以及对机器学习应用中泛化失败问题的更大认识。提出，当rsfMRI与人口神经科学和全球健康倡议充分结合，服务于精准精神病学时，它将具有更大的临床相关性。

前言

静息态功能磁共振成像（rsfMRI）是一种要求受试者在进行功能磁共振数据采集时保持静息状态的神经影像学研究范式——即不执行任何特定认知任务。尽管rsfMRI在人类神经科学研究中已无处不在，但早期在脑图谱研究领域对其科学价值存在广泛质疑。这种质疑令人意外，因为早在动物模型中就曾报道过自发血流动力学波动与代谢波动的空间相关性，且人类自发脑活动早在1924年就通过脑电图（EEG）被观测到。

在神经影像学中，功能连接性通常表现为不同脑区之间的时间相关性。我们团队于1995年首次阐明，利用rsfMRI测量的低频自发波动相关性可视为人脑离散区域间功能连接的表现形式，该研究证实：（1）在无任务状态下，左右感觉运动皮层间仍存在功能连接；（2）涉及语言和视觉处理等其他大规模神经系统中，同样存在这种"无任务"状态下的功能连接模式。这些成果最初引发了学界困惑与质疑，有观点认为观测到的功能连接模式可能源于心理意象或思维漫游，也有学者指出难以将神经信号与被视为噪声的其他低频信号分离。

随着对rsfMRI低频自发信号本质的初步质疑逐渐消退，该领域迎来了利用这一新范式解析大脑固有功能架构的研究热潮。相较于传统任务态功能磁共振（fMRI），rsfMRI仅需受试者在扫描仪内静卧较短时间，这种低负荷特性使其能够应用于儿科、临床和老年等传统研究难以覆盖的群体。因此，rsfMRI已发展成为探究人类全生命周期健康与疾病状态下大脑时空组织规律的重要无创研究手段。

很快人们就意识到，静息态功能磁共振成像（rsfMRI）有望解答神经科学领域诸多长期悬而未决的问题，包括自发神经活动的功能意义、大脑的基本组织原则以及脑行为关联机制。几项具有里程碑意义的早期研究取得了一系列关键发现，为随后迅速兴起的人类连接组学新时代铺平了道路（图1）。

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在动物模型验证研究开展的同时，rsfMRI日益成为无创绘制人类大规模脑功能网络的首选方法。2001年Raichle等首次提出将无约束脑活动理解为"大脑功能的默认模式"，该模式在目标导向行为期间会被暂时抑制。随后Greicius团队首次采用fMRI数据对默认模式假说进行网络分析，证实参与默认模式活动的前后中线脑区在静息态与认知任务期间均表现出强功能连接。此后数年间，多项研究通过概率独立成分分析（ICA）等数据驱动方法，在不同受试者中识别出多个稳定可重复的静息态网络或固有连接网络。这些研究发现的低频波动对应着默认网络、背侧注意网络、视觉网络、运动网络及额顶网络等大规模脑功能网络。

rsfMRI的研究启示

神经影像学界现已达成共识：rsfMRI能够解答脑科学的诸多核心问题。该方法在解析人类功能连接组的空间拓扑结构、动态特性、典型/非典型发展轨迹等方面展现出独特价值。但值得铭记的是，这些自发波动曾长期被视为噪声源。如今我们认识到，这些"噪声"蕴含着反映脑功能架构的重要信息，可作为识别个体特征的"指纹"甚至预测临床结局。数十年研究揭示了脑功能组织的关键原则：（1）从胎儿到老年，所有大脑中均可检测到大规模功能网络的存在；（2）rsfMRI检测的网络空间拓扑结构与任务态激活网络高度相似；（3）静息态反映大脑在可能网络构型间自发探索的动态过程；（4）多数精神疾病与全脑尺度功能网络改变相关，常涉及默认网络与凸显网络节点的功能障碍。

对rsfMRI数据的分析进一步揭示了大脑内在活动的重要特征—存在高度可复现的传播活动模式。其他研究还报告了与觉醒调节和警觉状态相关的全局传播波或准周期性自发活动模式。包括默认网络反相关模式、时滞传播模式和准周期性模式在内的静息态现象，可解释为以驻波为主、兼具行波特性的三种显著时空模式的体现。这些认识得益于最初源于电气工程和物理学领域的技术贡献，凸显了跨学科合作对推动rsfMRI脑图谱研究的关键作用。

rsfMRI数据预处理策略

自1990年代以来，fMRI既用于分析任务刺激下的脑响应（任务态fMRI），也用于无刺激状态研究（rsfMRI）。相较于任务态fMRI分析聚焦BOLD任务响应，rsfMRI分析需更多创造性方法。研究者借鉴电气工程领域技术，发展出基于模型与非模型的信号处理方法，用于表征低频自发波动的时空特性（图3）。面对海量分析方法，本文重点介绍最常用指标及其生理学意义，但需注意分离神经信号与其他噪声源（去噪）是首要挑战。

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fMRI信号常混杂扫描伪影、心搏与呼吸周期等噪声。近年研究发现，系统性生理变化（如呼吸变异或心率波动）可产生类似ICN的网络模式，而脑-外周生理信号同步现象更增加了信号分离的复杂性。头动伪影对rsfMRI影响尤为突出，虽可通过帧对齐校正脑位移，但无法消除磁共振信号强度变化。运动参数回归和ICA分解等技术虽能部分去除伪影，但仍会导致短程连接增强、长程连接减弱的系统性偏差。目前尚无技术能完全消除头动与生理过程噪声，且不同被试的噪声特征各异，校正处理可能降低扫描重测信度。

最具争议的去噪策略是全局信号回归（GSR）。该技术通过线性回归去除各体素时间序列中的全脑均值信号，虽能提高相关图空间特异性并揭示默认网络与额顶网络的反相关，但全局信号同时包含生理噪声和神经活动信息，与特质认知行为相关，且具有发育依赖性特征。GSR可能人为制造负相关，导致学界对其应用尚未达成共识。

rsfMRI现存争议

关于自发BOLD活动功能意义的核心争议仍未解决。有观点认为其反映离线可塑性与稳态过程而非实时认知内容，这与麻醉脑中仍可观测功能连接的现象一致。反对者则指出静息态扫描期间的主观意识活动会影响自发活动模式。未来需结合机制研究进一步阐明。

方法论层面最大的挑战是如何有效消除噪声揭示真实神经信号。除头动伪影外，生理噪声（如心搏/呼吸变异）的校正仍不完善。虽然学界已建立多种预处理流程并通过国际组织制定分析规范，但最佳策略选择仍无定论。值得注意的是，靠近大血管的脑区校正后信号变异度会显著降低，这可能影响功能连接的可解释性。这些挑战促使物理学家、计算机科学家与认知神经科学家开展深度合作，共同开发新型分析工具。

rsfMRI研究面临的另一项挑战（也是fMRI普遍存在的问题）是数据采集方法的差异性。研究可能使用1.5T、3T或7T扫描仪，重复时间从毫秒到秒级不等——心率与呼吸对不同重复时间扫描结果的影响存在差异。实验指导语也不统一：受试者可能被要求闭眼、睁眼或注视扫描仪内的十字标记。扫描时长从几分钟到一小时以上不等，更长时间的扫描已被证明具有更高信度。此外，rsfMRI数据分析缺乏统一标准，不同分析技术的可靠性参差不齐，且依赖人工判读易引入误差。多数功能连接研究基于"脑网络具有稳定性且个体内外变异度低"的假设，但实际发现静息态活动会受昼夜节律、睡眠时长等诸多因素影响。动态功能连接研究虽为理解这些时变特征提供了新路径，但其自身也存在争议与方法学挑战。总体而言，数据采集、预处理与后处理环节的标准化缺失是亟待解决的关键问题。

结果报告的标准化是另一项挑战。伴随rsfMRI研究的爆发式增长，大规模脑网络的命名体系出现混乱。例如前脑岛皮层在三个命名方案（扣带盖网络、凸显网络与腹侧注意网络）中均被视为关键节点，但这些网络的空间拓扑与假定功能仅部分重叠。尽管近期在脑网络命名标准化方面取得进展，但仍存在诸多悬而未决的难题。

高昂的fMRI数据采集成本也限制了其广泛应用。虽然rsfMRI比任务态fMRI更易实施（认知负荷更低），但临床与儿科受试者仍难以保持静止。观看电影的新型范式对儿童及注意力缺陷群体更具耐受性。另有学者提出将内省式静息或标注静息等整合设计纳入采集方案，以提升数据可控性与可解释性。这些因素共同导致rsfMRI迄今尚未成为临床个体化决策的常规工具。

rsfMRI在脑行为关联研究中也面临困境。新近研究表明，要可靠地关联认知行为表型个体差异与脑功能指标，需数千人规模样本。这一认识促使过去十年间学界日益重视样本量问题。多变量预测算法（取代单变量分析）可在较小样本（某些案例仅需100人）中实现高度可重复性，提示样本量选择取决于目标脑行为关系的效应量。有学者建议采用个体内设计提升统计效力，另有观点认为在特定临床群体（如精神病患者）中应用疾病导向任务（如听觉持续操作测试）更易获得可重复的脑行为关联。

未来发展方向 跨物种研究与校准fMRI

理解rsfMRI信号功能意义的核心问题，需要深入探究其背后的神经生理机制。基于伦理考量，这类基础神经科学研究必须在动物模型中开展。啮齿类与非人灵长类研究通过化学遗传或光遗传学技术操控神经活动，已为fMRI功能连接的神经机制提供重要见解。近期一项研究在清醒动物中同步进行钙信号光纤记录与rsfMRI，证实钙信号与BOLD信号存在强耦合，且特定脑区钙信号与同一功能网络分布式节点的BOLD信号相关。这类rsfMRI与钙信号同步采集的验证研究虽仅限于啮齿类模型，但为揭示静息态BOLD信号的神经基础提供了持续有效的研究路径。

前文提及精神疾病普遍与默认网络和凸显网络节点功能障碍相关。这些最初在人脑发现的网络，现已在大鼠rsfMRI数据中得到验证。鉴于啮齿类可作为人类疾病的临床前模型，这些网络同源结构的发现有助于理解人类典型与非典型功能的因果机制。

随着rsfMRI研究热度上升，关于自发与诱发神经活动关系的讨论日益深入。校准fMRI技术通过绘制氧代谢图谱追踪跨脑区神经元放电，为定量测量代谢变化提供了新手段。人类校准fMRI研究显示，刺激诱发脑活动变化依赖于静息基线活动强度，凸显了自发与诱发活动的交互机制。啮齿类模型中开展的LFP、多单元放电、BOLD及脑血容量关联研究，为人类定量神经影像学奠定了方法学基础。

全脑计算建模

植根于物理学的计算神经科学，通过模拟数据理解脑功能的生物物理原理。全脑计算建模作为解析rsfMRI实证发现的重要工具，能识别拟合固有连接网络（ICNs）的关键动力学特征，从而揭示rsfMRI信号背后的神经机制。这些模型整合了已知的结构连接信息、信号传导时延及局部脑区动力学特性，可模拟大规模皮层网络活动。有学者认为这些网络反映了大脑可用的认知架构阵列或对可能状态的探索。模拟fMRI数据还为验证头动等伪迹信号对rsfMRI的影响提供了理想测试平台。

全脑计算模型通过系统扰动输入并测量功能后果，为理解健康与疾病状态下的脑功能提供了新视角。其重要临床价值在于可开发机制性生物标志物并指导新型治疗干预。

机器学习与精准精神病学

机器学习当前正被用于识别rsfMRI时空尺度的主要变异模式。无监督学习可根据功能连接模式对人群或表型进行聚类，例如利用rsfMRI指标发现自闭症谱系障碍等异质性群体的数据驱动亚型。有监督学习则能预测脑发育与衰老、神经精神疾病及认知能力相关结局。大样本rsfMRI数据的可获得性推动了神经精神疾病生物标志物的探索，但临床异质性与方法标准化问题仍待解决。

精准精神病学这一新兴医学范式通过分析个体特征优化治疗策略（图4），其发展面临重大挑战：当前机器学习算法存在系统性偏差，过度拟合主流人群特征而难以泛化至少数群体。研究表明基于白人rsfMRI数据构建的预测模型对黑人表型预测效能显著下降。亟需深入理解种族、性别、收入等社会人口学因素对心理健康表型预测的影响。拓展对神经影像学泛化失败后果的认知，是发展服务全球多样化人群的公平精准精神病学的关键范式转变。现有模型在多样化队列中的可重复性、泛化性与临床效用罕经检验，因对弱势群体代表性不足及对主流群体过拟合而效果受限。要实现个体化预测，必须构建能包容广泛个体差异的建模方案，这对面临快速城市化与环境逆境的低收入国家心理健康倡议尤为重要。未来需开展审慎研究以负责任地运用群体神经科学数据，避免加剧边缘群体劣势。

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参考文献：The history and future of resting-state functional magnetic resonance imaging