Nat. Commun. | 大型蛋白质数据库揭示结构互补性与功能局域性

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近期蛋白质结构预测的突破带来了数量激增的高质量三维模型，这对计算方法提出了新的需求。研究人员对来自 AlphaFold 蛋白质结构数据库（AFDB）、ESMAtlas 的高质量子集以及 Microbiome Immunity Project（MIP）的结构簇进行分析，构建了一个统一的低维表示空间。结果显示，不同数据库虽占据独立区域，但在功能谱系上存在显著重叠，高层次的生物学功能往往集中在特定区域，揭示了共享的功能景观。研究人员进一步在该结构空间中定位功能注释，并开发了开放访问的在线服务器以供探索。本研究为理解蛋白质序列—结构—功能关系提供了新视角，也为未来在分类学、环境因素或功能特异性等方面的研究奠定了基础。

随着 AlphaFold 数据库和 ESMAtlas 的发布，蛋白质结构的数量在短短几年内从约 20 万个增长到接近 10 亿个。这一“地震式”转变使得蛋白质结构不仅是存档对象，更成为理解生物学的关键信息来源。尽管过去几十年对蛋白质序列的存储、比对、聚类和注释已经十分成熟，但结构层面的研究尚缺乏统一视角。现有工作多集中于结构压缩、聚类和折叠搜索，而一个能够统一不同来源数据库、揭示其互补性与冗余性的框架仍然缺失。

本研究旨在构建共享的结构与功能空间，比较不同数据库在结构和功能上的覆盖度，并探讨它们如何共同构成蛋白质宇宙的整体景观。

结果

数据集的互补性

研究人员整合了三个大型数据库：AFDB、ESMAtlas 高质量子集和 MIP。通过去除冗余并构建二维结构空间，发现这些数据集在结构上互补。AFDB 与 ESMAtlas 大量重叠，但覆盖空间的不同区域；MIP 则提供了更多单域结构，补充了前两者的不足。这一互补性揭示了不同预测来源在构建蛋白质宇宙时的协同作用。

结构景观中的渐变

在统一空间中，蛋白质构象呈现出连续性：α/β 结构集中在中心区域，逐渐向 α 或 β 为主的分支过渡。部分低质量模型和可能的无序蛋白位于边缘，显示出异质性。纤维状蛋白形成独立簇，与跨膜运输和致病性密切相关，具有重要医学意义。

功能局域性

基于 deepFRI 的功能注释结果表明，高层次功能类别（如代谢、信息存储与处理、细胞过程与信号传导）在结构空间中表现出明显的空间集中性。不同功能类别的分布并非随机，而是呈现显著的空间自相关性。这种“功能局域性”说明蛋白质功能可通过结构空间中的位置得到有效预测。

新折叠的功能多样性

MIP 中的新型折叠虽然在结构上前所未见，但多数仍可被注释为已知功能。研究人员发现其中一些蛋白与代谢、脂质转运或细胞壁调控相关，提示新结构可能为已知功能提供新的结构解决方案，而非完全未知的功能。

结构簇的异质性

在 AFDB 与 ESMAtlas 的高质量结构中，大部分形成异质性簇，说明它们在结构上高度相似。然而，仍存在部分同质性簇和单例，显示出数据库间的差异。异质性簇的功能分布更丰富，表明跨数据库的聚合有助于揭示更广泛的生物学多样性。

分类学偏倚

分析发现，当前数据库中以细菌蛋白为主，真核蛋白比例偏低，可能导致功能预测的偏倚。尤其在无序区域占比更高的真核蛋白中，预测准确度明显下降。这一不平衡提醒未来需引入更多真核结构以改善整体代表性。

在线探索平台

研究人员构建了一个交互式网络服务器，允许用户在二维结构空间中浏览、搜索和筛选蛋白质，查看三维结构与功能注释。这一工具有助于进一步挖掘数据库资源并开展个性化分析。

讨论

研究人员证明，大规模结构数据库不仅在数量上极为庞大，而且在结构和功能层面呈现连续性与互补性。通过统一的结构空间，可以揭示不同数据库之间的重叠与差异，同时观察到功能的局域性。这一视角为理解蛋白质功能与演化提供了新框架。

然而，本研究也存在局限：未能深入处理无序蛋白的动态特性，序列与结构之间的直接对应关系未被系统性分析，二维可视化虽便于展示但限制了复杂模式的捕捉。未来的工作可进一步结合多维表示、序列—结构—功能耦合分析，以及对无序蛋白更精准的建模。

总的来说，本研究为描绘蛋白质宇宙的结构—功能景观提供了重要参考，并通过开放平台促进了后续探索与发现。

整理 | DrugOne团队

参考资料

Szczerbiak, P., Szydlowski, L.M., Wydmański, W. et al. Large protein databases reveal structural complementarity and functional locality. Nat Commun 16, 7925 (2025).

https://doi.org/10.1038/s41467-025-63250-3

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