综述 | Nat.Rev.Immunol | 癌症免疫逃逸、免疫编辑和肿瘤内异质性

Basic Information

• 英文标题：Cancer immune evasion, immunoediting and intratumour heterogeneity
• 中文标题：癌症免疫逃逸、免疫编辑和肿瘤内异质性
• 发表日期：02 January 2025
• 文章类型：Review Article
• 所属期刊：Nature Reviews Immunology
• 文章作者：Malte Roerden | Stefani Spranger
• 文章链接：https://www.nature.com/articles/s41577-024-01111-8

Abstract

Para_01

1. 癌症可以通过获得破坏抗肿瘤免疫的特性来避免被免疫系统消除。
2. 这些免疫逃逸机制在免疫压力下通过肿瘤进化被选择和加强。
3. 一些具有免疫原性的亚克隆被抗肿瘤T细胞反应有效消除（这一过程称为免疫编辑），这导致了一个克隆选择的肿瘤。
4. 其他癌细胞出现以抵抗免疫编辑，这导致了一个包含多个不同癌细胞群体的肿瘤（称为肿瘤内异质性（ITH））。
5. 具有高ITH的肿瘤与患者预后较差以及对免疫检查点阻断治疗无反应有关。
6. 在本文中，我们讨论了癌细胞逃避免疫系统的不同方式以及这些机制如何影响免疫编辑和肿瘤进化。
7. 我们还描述了具有高ITH的肿瘤中亚克隆抗原呈递如何导致免疫逃逸。

Introduction

Para_01

1. 免疫系统可以检测并消除患病的和潜在有害的细胞，如被感染的细胞或癌细胞。
2. 先天性免疫细胞是第一道防线，对于诱导抗肿瘤T细胞反应是必不可少的，这种反应对于适应性免疫系统介导的免疫监视至关重要。
3. T细胞介导的监视基于对癌细胞表面HLA呈现的肿瘤抗原的识别，这些抗原来源于癌细胞特异性的基因改变和细胞过程的改变。
4. T细胞对免疫原性癌细胞的选择性消除被称为免疫编辑，这会导致肿瘤的免疫介导的重塑。

Para_02

1. 免疫监视在肿瘤进化过程中施加了强大的选择压力，导致能够逃避免疫反应识别和/或消除的癌细胞被选择出来。
2. 这是基于获得多种且通常同时起作用的免疫逃逸特征。
3. 这些特征可以在适应性免疫反应的不同阶段破坏抗肿瘤免疫，从抗原呈递细胞（APCs）的招募到T细胞效应功能的执行。
4. 在肿瘤发展和进展过程中，肿瘤内的个体癌细胞不断获得新的改变，这些改变可能分别赋予适应性优势或劣势，从而导致正向或负向选择。
5. 正向选择是由于肿瘤亚克隆获得生长或生存优势所致，例如通过获得促进增殖的驱动突变。
6. 负向选择发生在癌细胞存活受损的情况下，例如由于癌细胞适应性降低或免疫原性增加。
7. 免疫介导和非免疫介导的选择过程可能导致不同的克隆间动态，从克隆主导到不同亚克隆的非竞争共存，总体定义了肿瘤内异质性（ITH）。
8. 反映肿瘤进化过程中不同的适应模式，ITH可以存在于不同层次，并体现在细胞间的表型多样性。

Para_03

1. 肿瘤的免疫逃逸机制在抑制抗肿瘤免疫方面的作用效果不同，可能对免疫编辑、对免疫治疗的反应以及ITH的程度产生不同的后果。
2. 在此，我们根据其对肿瘤克隆性的影响，回顾癌症免疫逃逸的机制。
3. 我们讨论了不同的免疫逃逸机制如何一方面促进克隆选择，另一方面导致ITH。
4. 我们重点研究逃避抗肿瘤T细胞的机制，因为它们是自发抗肿瘤免疫的关键介导者，也是对免疫检查点阻断（ICB）治疗产生耐药性的关键因素。

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Mechanisms of immune evasion: local, regional and global

Para_01

1. 免疫编辑、免疫逃逸以及由此产生的肿瘤异质性是动态过程（图1），例如纵向分析显示了癌症患者肿瘤和免疫反应的共同进化。
2. 免疫编辑可以减少肿瘤异质性，使肿瘤更加均质。
3. 能够逃避免疫反应的亚克隆会继续进化并获得额外的特征，这些特征赋予免疫抵抗能力，这限制了多样化肿瘤的免疫编辑。
4. 相反，在免疫检查点阻断治疗引起的压力背景下，免疫编辑的增加也可能引发肿瘤-免疫进化动态的变化。
5. 这种肿瘤-免疫进化动态在结直肠癌和卵巢癌患者中被观察到。
6. 在这些研究中，免疫编辑通过（克隆）新抗原的耗竭作为替代参数来反映，并且肿瘤异质性降低，随后出现分支进化和免疫逃逸肿瘤亚克隆的肿瘤异质性增加。
7. 免疫逃逸肿瘤的肿瘤异质性增加可以被视为癌症免疫逃逸程度和效果的替代指标。
8. 与此观点一致，肿瘤异质性与实体瘤患者对免疫检查点阻断的反应性密切相关。

Fig. 1: Immunoediting, immune evasion and intratumour heterogeneity.

- 图片说明

◉ 免疫编辑与免疫逃逸之间的动态关系定义了肿瘤内异质性（ITH）。◉ 在肿瘤进化过程中，亚克隆获得的遗传和表观遗传改变导致了ITH。◉ 在免疫编辑的背景下，T细胞介导的免疫原性癌细胞的杀伤会导致免疫抗性亚克隆的克隆选择，并减少ITH。◉ 抵抗免疫介导消除的肿瘤细胞会进一步多样化，这会导致ITH增加，而免疫介导压力的增加则可以减少ITH。◉ 持续获得赋予免疫逃逸的特征进一步阻碍了免疫编辑。◉ 不同类别的免疫逃逸机制可以在不同程度上阻碍免疫编辑，尤其是在区域或全局的免疫逃逸机制背景下，包括组织特异性免疫逃逸。◉ 高ITH和亚克隆肿瘤抗原呈递可以通过无效的抗肿瘤T细胞活化进一步促进免疫逃逸。

Para_02

1. 免疫介导的压力导致克隆选择，从而首先减少免疫逃逸肿瘤中的异质性。
2. 然而，高异质性可以有效降低抗肿瘤免疫。
3. 尽管这两个观察结果似乎是癌症免疫逃逸的对比范式，但它们不必互不相容。
4. 根据肿瘤亚克隆施加的免疫逃逸机制，这些机制可以干扰免疫编辑以促进异质性。
5. 免疫逃逸机制可以被概念化为全局性、区域性或局部性作用——对抗肿瘤免疫和免疫编辑产生不同的影响。
6. 全局性作用的免疫逃逸机制减少了肿瘤的整体免疫压力，这会导致免疫编辑减少并增加异质性。
7. 这种免疫逃逸机制通过破坏抗肿瘤T细胞反应的启动来作用于整个肿瘤，并且也可以基于组织特异性耐受机制，这些机制会减少某些部位的整体免疫压力，甚至扰乱肿瘤微环境（TME）之外的全身免疫。
8. 区域性作用的免疫逃逸机制干扰T细胞在肿瘤内的浸润或迁移。
9. 它们的效果仅限于肿瘤区域，这些区域有助于单个肿瘤部位内免疫细胞浸润的异质性。
10. 最后，局部性作用的免疫逃逸机制通过抑制效应功能或减少肿瘤抗原的呈递来阻碍癌细胞的杀伤，并与肿瘤亚克隆特异性的生存优势相关。
11. 通过这一框架，区域性的免疫逃逸机制阻碍免疫编辑并在免疫排斥的肿瘤区域增加异质性，而局部性的机制不太可能增加异质性，因为整体免疫压力得以保持，免疫编辑可以继续。

Para_03

1. 患者数据支持将免疫逃逸机制分为全局、区域和局部机制的概念，因为这些机制与组织部位内和组织部位间的不同免疫表型相关。
2. 全局免疫逃逸机制和组织特异性耐受机制与T细胞浸润的缺乏（‘免疫冷’肿瘤）相关，区域机制限制T细胞至肿瘤边缘，而局部机制不干扰T细胞浸润（‘免疫热’肿瘤）。
3. 例如，在结直肠癌患者的多区域测序研究中观察到这些关联，结果显示，T细胞浸润且未被免疫编辑的肿瘤部位富集了局部免疫逃逸机制，而在表现出全局免疫逃逸机制的肿瘤部位则观察到T细胞浸润的缺乏。

Para_04

1. 抗PD1免疫治疗在免疫浸润性肿瘤中的成功，被认为主要基于对已激活的抗肿瘤T细胞的作用，这表明局部的免疫逃逸机制可能比在更广泛范围内起作用的机制更容易接受ICB治疗。
2. 相反，全局性的免疫逃逸机制可能会特别破坏抗肿瘤免疫，因为它们促进了ITH，这是一种日益被认识但尚未完全理解的癌症免疫逃逸机制。
3. 支持这一观点的是，一项对卵巢癌患者的纵向研究显示，进展病灶的全局性和区域性免疫逃逸导致了T细胞浸润不良，而其他具有高表达趋化因子CXC-chemokine配体9（CXCL9）、高肿瘤免疫浸润和寡克隆T细胞扩增的病灶则在缺乏有效免疫逃逸机制的情况下消退。

Local immune evasion

局部免疫逃逸

Suppression of T cell effector function in the TME

TME 中 T 细胞效应功能的抑制

Para_01

1. 肿瘤抗原呈递减少或免疫抑制性肿瘤微环境限制T细胞效应功能，可能导致癌细胞的免疫逃逸（图2a）。
2. 从APC（通常是交叉呈递树突状细胞（DCs），但也包括一些不太专门的APCs）的激活开始，T细胞在其整个生命周期中整合多种抑制性和刺激性信号，除了T细胞受体（TCR）信号外，还包括调节分子、生长因子和细胞因子以及代谢条件的信号。
3. 在免疫选择压力下，癌细胞和肿瘤微环境逐渐演化为免疫抑制性环境，这会逐步限制抗肿瘤T细胞的功能，从而降低其清除癌细胞的能力。
4. 可以说，这些机制中最被研究和最被理解的是与免疫调节分子的表达有关，例如PDL1或非经典HLA分子，这些分子会抑制肿瘤微环境中的T细胞。
5. 这些配体不仅在癌细胞上表达，也可以在与癌相关的成纤维细胞、肿瘤相关巨噬细胞和其他肿瘤微环境中的细胞上诱导表达。
6. 这些抑制信号对T细胞效应功能的重要性通过免疫浸润性肿瘤的ICB治疗的临床成功得到了强调，包括黑色素瘤、结直肠癌和肺癌，在这些肿瘤中，通过阻断PDL1和/或细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA4）的抑制信号可以诱导持久的临床获益。
7. 除了效应功能的抑制外，癌细胞和其他肿瘤微环境中的细胞可以通过凋亡诱导的CD95–CD95配体信号使T细胞耗竭。

Fig. 2: Cancer cell-intrinsic immune evasion mechanisms.

- 图片说明

◉ 免疫逃逸机制在多个不同点上破坏抗肿瘤免疫。◉ a，局部作用的免疫逃逸机制直接限制了局部肿瘤微环境中（TME）T细胞介导的癌细胞杀伤。◉ 在此处，肿瘤细胞可以通过表达免疫检查点分子（如PDL1）或通过产生转化生长因子-β（TGFβ）来抑制抗肿瘤T细胞的功能，TGFβ作用于癌症相关成纤维细胞并招募髓源性抑制细胞（MDSCs）。◉ MHC I类分子对肿瘤抗原的呈递减少可能会限制抗肿瘤T细胞免疫，并可能是由于转录抑制或HLA表达减少（例如由于KRAS、MYC信号或干扰素-γ（IFNγ）反应性的改变）。◉ 或者，影响抗原加工和呈递机制成分的突变可能导致MHC I类分子表达或抗原呈递的丧失以及T细胞活化的受损。◉ b，免疫排斥从TME中发生，导致区域免疫压力降低，可能基于内皮功能障碍、趋化因子可用性的改变或限制T细胞移动的基质屏障。◉ SOX2信号与调节性T细胞（Treg细胞）的招募和内皮细胞激活的减少有关，这会损害T细胞外渗。◉ 各种癌症细胞内在的改变，如缺氧条件和PI3K-AKT信号，会诱导血管内皮生长因子（VEGF）的表达并限制内皮细胞的激活，从而阻碍T细胞外渗。◉ 趋化性降低，例如由于IRF1活性降低（如在IDH1、IDH2和EGFR突变的背景下观察到的），会减少免疫细胞向TME的招募。◉ 或者，免疫排斥可以由癌症相关成纤维细胞产生细胞外基质成分而介导，这些成分限制了T细胞的浸润和移动。◉ c，全局作用的免疫逃逸机制阻止了有效的T细胞致敏和有益免疫反应的建立。◉ 由于缺乏CC-趋化因子配体4（CCL4）和CCL5，树突状细胞被排除在TME之外，限制了抗肿瘤T细胞反应的诱导，这可能是由于癌症细胞内在机制中WNT-β-catenin信号增加或环氧化酶（COX）活性增加所致。◉ 在具有肿瘤内异质性（ITH）的肿瘤中，亚克隆抗原呈递可能通过低剂量的肿瘤抗原和CD4+ T细胞介导的帮助减少而损害T细胞致敏。◉ APC，腺瘤性结肠息肉病；cDC1，常规1型树突状细胞；CXCL12，CXC趋化因子配体12。

Para_02

1. T细胞功能也可以被先天免疫细胞损害，特别是中性粒细胞和单核细胞来源的髓系抑制细胞（MDSCs）。
2. 单核细胞可以在肿瘤微环境中分化为肿瘤相关巨噬细胞，它们可以根据微环境刺激采取不同的功能状态。
3. 因此，肿瘤微环境的异质性在肿瘤相关巨噬细胞的异质性中得到体现，如在结直肠癌中所观察到的那样。
4. 尽管肿瘤相关巨噬细胞在有效的免疫反应中可能具有重要的抗肿瘤作用，但肿瘤微环境通常会演变为使巨噬细胞偏向于免疫抑制和促肿瘤状态，作为免疫逃逸的一种机制。
5. 例如，这种状态可以通过大量存在集落刺激因子1（CSF1）、IL-4或IL-10以及缺氧来诱导。
6. 在这种情况下，促肿瘤的肿瘤相关巨噬细胞可以通过表达抑制性配体如PDL1来对抗肿瘤T细胞产生免疫抑制作用。
7. 此外，它们还可以通过产生包括血管内皮生长因子（VEGF）和转化生长因子-β（TGFβ）在内的可溶性因子来支持区域性的免疫逃逸。

Reduced tumour antigen presentation

减少肿瘤抗原呈递

Para_01

1. 另一种免疫逃逸机制集中在癌细胞减少肿瘤抗原的呈递。
2. 癌细胞通过限制肿瘤抗原的表达或通过抗原加工和呈递机制中的突变来降低其免疫原性。
3. 一种被广泛研究的机制是抑制HLA I类表达，这会影响CD8+ T细胞对癌细胞的识别，已在黑色素瘤、肺癌、结直肠癌和其他癌症中观察到，并与较差的患者预后以及对基于T细胞的免疫疗法（包括ICB）的反应有关。
4. 然而，HLA I类的丢失可能是等位基因特异性的，导致HLA表达的部分而非完全丢失。
5. 作为一种逃避T细胞和自然杀伤细胞的机制，这可以降低抗原性，同时保留足够的整体HLA表达作为自然杀伤细胞反应的抑制信号。
6. 等位基因特异性的HLA丢失在人类癌症中普遍存在，并且低HLA表达与较差的预后相关，例如在结直肠癌中。
7. HLA I类的丢失或减少可能是由于癌细胞内在信号的变化（例如，由于干扰素反应受损、KRAS突变和MYC扩增），或者由于影响HLA I类重链、β2-微球蛋白或参与细胞内肽运输和加载的蛋白质的功能丧失突变。

Para_02

1. 除了HLA I类分子的缺失外，HLA II类新生抗原的缺失也会降低肿瘤的免疫原性并影响对ICB的反应。
2. CD4+ T细胞通过间接地为CD8+ T细胞提供帮助以及直接产生细胞因子（如干扰素-γ (IFNγ)）并通过细胞毒性来介导抗肿瘤免疫。
3. 事实上，在小鼠肉瘤模型中已经显示，即使针对HLA II类阴性肿瘤，CD4+ T细胞反应对于ICB治疗反应也是至关重要的，因为它们可以为CD8+ T细胞（以及B细胞）提供帮助。
4. CD4+ T细胞主要通过其对树突状细胞功能状态的影响来协调CD8+ T细胞免疫，并且可以增强或抑制CD8+ T细胞的启动。
5. 因此，MHC II类新生抗原的缺失也可能影响对MHC I类限制性肿瘤抗原的反应。
6. 同时，CD8+和CD4+ T细胞反应在肿瘤控制中的重要性也已在免疫治疗研究中得到证明。
7. 一项使用过继转移的TCR工程化T细胞的研究表明，有效消除肿瘤需要CD8+和CD4+ T细胞，而癌症疫苗研究反复表明，包含MHC II类新生抗原的疫苗具有增强的免疫效力。

Para_03

1. 癌细胞的的选择性生存优势可能是由于MHC I类和MHC II类肿瘤抗原呈递的丧失。
2. 这可能是由于基因或表观遗传改变，导致基因表达减少或蛋白质加工发生变化。
3. 对于来源于对癌细胞非必需蛋白的肿瘤抗原，转录抑制可能发生，而不会显著影响癌细胞的适应性。
4. 对于来源于对癌细胞适应性至关重要的蛋白的抗原，表达水平降低、等位基因特异性HLA丢失或蛋白质加工变化可能改变HLA呈递，从而降低癌细胞的免疫原性。

Para_04

1. 减少的抗原呈递或抗肿瘤T细胞效应功能的抑制会影响T细胞与癌细胞以及T细胞与肿瘤微环境中的非癌细胞之间的相互作用。
2. 肿瘤微环境进化以抑制T细胞功能，但目前尚不清楚这些细胞间相互作用的质量和动力学如何导致这种抑制。
3. 在一项使用慢性病毒感染模型的研究中，显示了这些相互作用质量的重要性，该研究证明T细胞受体信号的亲和力决定了不同T细胞分化轨迹的诱导。
4. 然而，目前尚缺乏对TCR和其他细胞间信号的动力学和质量如何定义T细胞在癌症中的分化和功能的全面理解。

Para_05

1. 基于细胞间接触的免疫逃逸机制作用于局部，对不自身实施免疫逃逸机制的相邻（中性）肿瘤亚克隆几乎没有或没有益处。
2. 因此，与局部免疫逃逸机制相关的亚克隆特异性生存优势允许对其他亚克隆进行免疫编辑，并支持克隆选择过程，而不是肿瘤异质性。

Regional immune evasion

区域免疫逃逸

Para_01

1. 效应T细胞被排除在肿瘤微环境之外是癌症免疫逃逸的另一种重要机制（图2b）。
2. 这可能是由于肿瘤微环境中抗肿瘤T细胞的招募、外渗或迁移受损，这是由于趋化因子供应改变、内皮功能破坏或阻碍T细胞移动的基质屏障所致。

Reduced chemoattraction

趋化作用减弱

Para_01

1. 改变和减少趋化因子的可用性可能会损害效应T细胞在TME中的招募，或主动将其排除在TME之外。
2. 能够将T细胞招募到TME中的关键趋化因子包括CXCL9、CXCL10、CXCL11（通过CXC趋化因子受体3（CXCR3）信号传导）以及CC趋化因子配体5（CCL5），这些趋化因子由APCs、成纤维细胞和其他细胞产生，通常是对IFNγ的反应。
3. T细胞的趋化性与黑色素瘤、卵巢癌和结直肠癌中T细胞浸润有关，并已被证明是ICB治疗反应所必需的。
4. 癌细胞中几种遗传和表观遗传改变与T细胞趋化因子的可用性降低有关。
5. CXCL9和CXCL10可用性的减少已在树突状细胞从TME中被排除的情况下报告过，以及在IDH1或IDH2基因突变的肿瘤中（参考文献30,90），以及在表皮生长因子受体突变的肿瘤中（参考文献98）和与全局高甲基化相关的遗传改变中（参考文献99）。
6. 通过不同的上游机制，这些遗传改变最终导致干扰素调节因子1（IRF1）活性降低并抑制趋化因子表达。
7. 此外，影响丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶STK11（也称为LKB）的功能丧失突变可能会减少CXCL10的可用性（参考文献100）。
8. 癌症相关成纤维细胞和其他细胞也可以产生CXCL12，这会引导CD8+ T细胞远离TME。
9. 在小鼠黑色素瘤模型中已证明通过CXCR4–CXCL12轴的化学排斥作用，其中肿瘤细胞高表达CXCL12导致肿瘤特异性T细胞化学排斥，从而驱动免疫逃逸（参考文献101）。
10. CXCL12和其他趋化因子还可以通过例如在黑色素瘤、卵巢癌和乳腺癌中所示，促进免疫抑制细胞的招募到TME。
11. 这包括通过CC趋化因子受体4（CCR4）信号传导的调节性T细胞的招募以及通过CCR2、CCR5、CXCR1或CXCR2信号传导的MDSCs的招募。

Vascular dysfunction

血管功能障碍

Para_01

1. 趋化之后，T细胞需要与内皮细胞相互作用，以离开血管并进入肿瘤。
2. 在有效的免疫反应中，例如急性病毒感染，这种相互作用由表达高水平粘附分子的活化内皮细胞促进，包括细胞间粘附分子1（ICAM1）、ICAM2、血管细胞粘附蛋白1（VCAM1）和E-选择素。
3. 然而，癌细胞产生的促血管生成因子，尤其是VEGF，可能会限制内皮细胞的活化，并降低内皮细胞介导T细胞外渗的能力。
4. 因此，高表达VEGF的癌细胞与免疫细胞浸润不良和对ICB治疗反应差有关，例如在黑色素瘤中。
5. VEGF的表达也由缺氧条件以及包括PI3K–AKT通路在内的多种信号通路诱导。
6. PI3K–AKT信号通路受到肿瘤抑制因子PTEN的负调控，因此PTEN功能的丧失会导致该通路活性增加。
7. 由于STK11的功能缺失突变导致cGAS–STING信号减少，不仅会损害趋化因子信号，还会降低内皮细胞的活化。
8. 通过招募调节性T细胞介导的癌细胞内在SOX2信号也被认为通过减少肿瘤血管的活化来诱导T细胞排斥，这与VCAM1表达减少相关，并导致ICB耐药。

Stromal barriers that hinder T cell mobility

阻碍T细胞移动的基质屏障

Para_01

1. 尽管内皮细胞功能障碍会干扰T细胞进入肿瘤微环境，但基质屏障可能阻碍T细胞在肿瘤微环境中的移动，从而限制T细胞接触癌细胞，进而阻止依赖接触的癌细胞杀伤。
2. 作为免疫排斥机制的基质屏障已被描述，例如在胰腺癌中，并且与较差的患者预后和对ICB治疗的反应相关。
3. 癌相关成纤维细胞可以通过重塑细胞外基质来提供这种免疫细胞排斥的物理屏障，并且还可以通过产生CXCL12介导化学排斥。
4. 在乳腺癌中，肿瘤间质的协调变化被发现对于决定癌前病变向浸润性肿瘤的转变至关重要。
5. 癌相关成纤维细胞由TGFβ诱导，而TGFβ可以通过各种机制由癌细胞产生。

Para_02

1. 干扰效应T细胞向肿瘤和肿瘤微环境（TME）内迁移的免疫逃逸机制在区域水平上起作用。
2. 这些机制通常由可溶性因子介导，如趋化因子（如CXCL12（参考文献102,103））和促血管生成因子（如VEGF48,105,106），这些因子在TME内的分布能力有限。
3. 因此，由这些因子介导的免疫逃逸仅限于这些因子被产生或可以扩散到的TME区域。
4. 这反映了由于趋化因子表达模式或基质结构的异质性，免疫细胞在TME中的分布具有异质性。
5. 由于这些机制不依赖于细胞间接触，靠近的其他肿瘤亚克隆也可能通过区域性的免疫排斥得到保护。
6. 因此，可以设想，区域性的免疫逃逸机制会干扰免疫编辑过程，在免疫排斥的肿瘤区域中，它们在一定程度上促进了肿瘤异质性（ITH）。
7. 这一观点得到了乳腺癌、肺癌和肾细胞癌患者的临床数据支持，这些数据显示了ITH（作为缺乏免疫编辑的替代指标）与T细胞向肿瘤浸润之间的负相关关系。
8. 然而，直接证明免疫排斥促进ITH的实验数据仍然缺乏。

Global immune evasion

全球免疫逃逸

Disrupted priming of antitumour T cells

抗肿瘤T细胞的启动受到干扰

Para_01

1. 阻碍抗肿瘤免疫反应启动的免疫逃逸机制可能特别具有破坏性（图2c）。
2. 为了启动抗肿瘤T细胞反应，树突状细胞（DCs）必须在迁移到淋巴结并与初始T细胞相互作用之前被激活并吞噬含有肿瘤抗原的碎片。
3. 由于生长中的肿瘤缺乏危险信号，导致DCs激活不足，这是抗肿瘤免疫的一个固有局限性。
4. 因此，在非炎症性环境中DCs与抗原的接触可能导致早期且肿瘤特异性的T细胞功能障碍。
5. DCs招募到肿瘤微环境（TME）的主动抑制进一步限制了抗肿瘤免疫反应的启动。
6. 癌细胞内在的DC招募抑制涉及WNT-β-catenin信号通路的增强，这可能是由于肿瘤抑制因子腺瘤性结肠息肉病（WNT信号的负调节因子）功能丧失所致，也可见于KRAS或BRAF突变相关的情况。
7. 这种致癌信号通路的增强会导致CCL4和CCL5表达减少。
8. 由于这些趋化因子对于常规1型树突状细胞（cDC1s）招募至TME尤为重要，WNT-β-catenin信号有效地限制了cDC1的招募。
9. 在癌细胞中环氧化酶活性增加的情况下，也描述了类似的DC排除表型。
10. 在这个早期阶段抗肿瘤免疫的破坏与CD8+ T细胞进入肿瘤的不良浸润有关。
11. 除了初始T细胞的激活外，cDC1s还表达CXCL9和CXCL10以招募活化的T细胞至TME，并在TME内形成支持性微环境以维持效应T细胞的功能。
12. 因此，抑制DCs招募至TME不仅会破坏抗肿瘤T细胞反应的诱导，还会促进免疫排斥和免疫抑制性TME的建立。

Para_02

1. 通过增加WNT-β-catenin信号通路来抑制抗肿瘤T细胞反应，直接有利于肿瘤亚克隆，并且也可以保护那些不具备这种能力的其他亚克隆，例如在肺癌和乳腺癌中所描述的情况。
2. 例如，在小鼠异种移植乳腺癌模型中，局部和全身性抗肿瘤免疫的抑制被证明是亚克隆之间功能合作的结果。
3. 在这项研究中，一个过表达IL-11和FOS诱导生长因子的肿瘤亚克隆通过调节肿瘤微环境促进了多克隆播散。
4. 有趣的是，这种通过肿瘤微环境的间接克隆合作并不需要驱动亚克隆的扩增。
5. 与通过减少免疫介导的选择压力而使中性亚克隆受益相一致的是，CTNNB1（编码β-catenin）中的突变与肝细胞癌中侵袭性分支系统发生有关。
6. 然而，我们目前缺乏明确的机制证据，表明由于肿瘤亚克隆施加的全局性免疫逃逸机制导致了ITH的增加。
7. 这种效应将仅限于由肿瘤亚克隆保护的肿瘤抗原库，这些亚克隆阻止了T细胞的活化。
8. 然而，中性亚克隆可能会从对克隆性肿瘤抗原的全身性抗肿瘤T细胞活化的减少中受益。
9. 因此，破坏抗肿瘤免疫反应启动的免疫逃逸机制会降低整体的免疫介导压力，并通过防止其他肿瘤亚克隆的免疫编辑来促进ITH。

Tissue-specific factors that impair antitumour immunity

影响抗肿瘤免疫的组织特异性因素

Para_01

1. 不同组织部位的免疫压力程度有所不同，这反映了不同器官中的肿瘤在免疫编辑和免疫逃逸机制上的差异。
2. 组织特异性的耐受机制通过降低整体（抗肿瘤）免疫而发挥全局作用。
3. 组织特异性耐受机制的例子包括眼睛中HLA表达的减少、血-睾屏障处由支持细胞介导的T细胞排斥，以及免疫细胞进入大脑的有限且分隔的通路。
4. 与其它肿瘤实体相比，这些所谓的免疫特权部位的肿瘤通常表现出较高的肿瘤内异质性。
5. 此外，组织特异性和淋巴结特异性免疫细胞群体、细胞因子和代谢物以及微生物组的差异影响不同器官中免疫介导的选择压力程度。
6. 这些变量有助于定义组织特异性的抗肿瘤免疫反应，并导致肿瘤-免疫相互作用中的病变间异质性，其程度尚不清楚，因为研究通常依赖于单区域活检。

Fig. 3: Tissue-specific immune evasion.

- 图片说明

◉ 不同组织和淋巴结中免疫细胞群、细胞因子、代谢物和微生物组的差异会影响不同器官中肿瘤细胞受到的免疫介导选择压力的程度。◉ 肺引流淋巴结中高水平的干扰素-γ（IFNγ）可以诱导调节性T细胞（Treg细胞），这些细胞会抑制常规1型树突状细胞（cDC1）介导的细胞毒性T细胞活化，并导致效应T细胞反应缺陷。◉ 某些免疫特权部位的血管可以限制T细胞进入肿瘤，这会导致免疫排斥表型并阻碍免疫编辑。◉ 另一方面，浸润性T细胞的功能可能在组织特异性方面被耐受性细胞因子微环境所损害，例如肝脏中高丰度转化生长因子-β（TGFβ）和IL-10的微环境。◉ 因此，组织特异性的免疫逃逸机制反映了肿瘤微环境中获得的免疫逃逸机制，在限制T细胞浸润或功能方面具有相似性。◉ ITH，即肿瘤内异质性。

Para_02

1. 大多数组织特异性耐受机制涉及限制免疫细胞的进入或在组织环境中抑制效应细胞。
2. 例如，肝脏的耐受性微环境以高丰度的抗炎细胞因子为特征，这有利于转移至该部位。
3. 另一个例子是肺部组织驻留的巨噬细胞，它们有助于抑制T细胞并招募抑制性免疫细胞群体到肺部肿瘤。
4. 此外，在肺癌腺癌的小鼠模型中，肿瘤引流淋巴结中高水平的IFNγ导致T细胞启动功能障碍、抗肿瘤免疫能力差以及对ICB治疗无反应。
5. 研究发现，这是由调节性T细胞介导的，这些细胞限制了cDC1介导的T细胞启动。
6. 增强的IFNγ感知因此影响了调节性T细胞的表型和功能，而不是TCR库。
7. 在无菌小鼠中，IFNγ水平的差异被消除，这表明微生物组在介导组织特异性免疫抑制中起作用。

Para_03

1. 与癌细胞内在的免疫逃逸机制不同，组织特异性因素会抑制免疫反应，从而有利于相应组织中的所有肿瘤亚克隆。
2. 因为它们与特定亚克隆的生存优势无关，所以可以认为它们是全局作用的（尽管是在特定部位起作用）。
3. 与其他全局免疫逃逸机制类似，组织特异性的免疫抑制会干扰免疫编辑，从而促进肿瘤异质性。

Systemic immune perturbations that reduce antitumour immunity

系统性免疫扰动导致抗肿瘤免疫力降低

Para_01

1. 除了肿瘤微环境和组织部位，肿瘤可以通过干扰骨髓、脾脏或外周血中免疫细胞的发育和功能，系统性地抑制免疫系统。
2. 因此，外周免疫景观在数量和质量上可能偏向于一种抑制状态，表现为抑制性和调节性免疫细胞的增加，以及抗肿瘤免疫反应关键介导物的功能减少或丧失。
3. 在乳腺癌、肝癌、肺癌和卵巢癌中，已经描述了造血过程向产生免疫抑制性MDSCs的方向偏移，这通过髓系祖细胞的增加实现，尤其是在转移性疾病和高肿瘤负荷的背景下。
4. 这些变化可以通过造血生长因子粒细胞集落刺激因子（G-CSF）或粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）或白细胞介素诱导。
5. 此外，在肺癌、胃癌和乳腺癌中，已经描述了抑制性淋巴细胞群体，包括调节性T细胞和调节性B细胞的系统性增加。

Para_02

1. 此外，癌症患者通常系统性地减少参与有效抗肿瘤免疫反应的细胞数量。
2. 例如，在乳腺癌、胰腺癌和黑色素瘤中已经显示出前体和成熟树突状细胞（DCs）的减少。
3. 除了这些数量上的变化外，乳腺癌患者的CD4+和CD8+ T细胞在对非特异性刺激的反应中也表现出定性的缺陷。
4. 此外，乳腺癌和肺癌患者的T细胞受体（TCR）库多样性降低已被报道。
5. 系统性免疫还受到微生物组的调节，而癌症患者通常存在微生物组的紊乱。
6. 由于数据显示微生物组的质量与免疫检查点阻断（ICB）的反应性以及嵌合抗原受体（CAR）-T细胞治疗的反应性之间存在关联，其在调节T细胞功能中的作用最近引起了关注。
7. 总之，这些数据表明，系统性免疫的抑制可能导致无法有效启动（抗肿瘤）T细胞反应，尤其是在肿瘤负荷较高的患者中。
8. 这种对抗肿瘤免疫的系统性限制是全局性的，因此可能与减少的免疫编辑和增加的肿瘤异质性有关。

ITH and subclonal antigen presentation

ITH and antitumour immunity

ITH与抗肿瘤免疫

Para_01

1. ITH对肿瘤生物学有广泛的影响（参见框3），但其对抗肿瘤T细胞免疫的影响最强烈地与肿瘤抗原的克隆性有关（图4）。
2. 一般来说，肿瘤可以表达克隆性抗原，这些抗原在所有癌细胞之间共享，以及亚克隆性抗原，这些抗原仅由肿瘤内部分癌细胞表达。
3. 亚克隆性抗原来源于亚克隆特异性的基因改变和细胞过程的改变，而亚克隆性肿瘤抗原的比例随着ITH的增加而增加。
4. 最近的临床前和临床数据已经证明了抗原克隆性在抗肿瘤T细胞反应中的重要作用。
5. 尽管单个肿瘤抗原的免疫原性主要由HLA结合特性以及T细胞识别的可能性决定，但越来越多的证据表明，肿瘤抗原的免疫原性受到表达克隆性的强烈影响。
6. 由表达抗原的丰富性和克隆性定义的肿瘤抗原结构，因此有助于定义单个抗原以及整个肿瘤的免疫原性。
7. 虽然肿瘤抗原的整体丰度长期以来被视为肿瘤免疫原性的最重要决定因素，但最近的研究表明，这仅适用于克隆性抗原。
8. 有建议认为，克隆性抗原是强大免疫反应和ICB反应性的主要驱动因素，而亚克隆性抗原则与较差的免疫原性相关。

Fig. 4: Reduced antitumour immunity in the context of subclonal antigen presentation.

- 图片说明

◉ 在具有高肿瘤内异质性（ITH）的肿瘤中，亚克隆抗原表达可以通过T细胞致敏的整体减少（部分a和b）或通过免疫优势等级中的不利偏倚免疫反应（部分c）来限制抗肿瘤免疫反应。◉ a，亚克隆抗原以较低剂量存在，这与免疫忽视和功能失调的T细胞致敏相关。相比之下，克隆抗原以较高剂量存在，这增强了免疫原性和T细胞致敏。◉ b，T细胞帮助的减少或缺乏可能会进一步降低亚克隆肿瘤的免疫原性。T细胞帮助依赖于肿瘤抗原在同一种树突状细胞（DC）上同时由MHC I类和II类分子呈递。在此背景下，CD4+ T细胞对DC的"授权"可以增强细胞毒性CD8+ T细胞反应。由于DC反映了肿瘤中遇到的抗原表达模式，亚克隆肿瘤抗原表达会降低T细胞帮助的可能性。T细胞帮助的减少通过限制亚克隆肿瘤中DC的激活而损害整体抗肿瘤免疫，并可能特别破坏对低亲和力肿瘤抗原的T细胞反应，这些抗原依赖于强共刺激信号来驱动有效的免疫反应。◉ c，抗原等级中T细胞反应的抑制可能导致亚克隆肿瘤的免疫逃逸。亚克隆表达的优势抗原和对克隆肿瘤抗原的次级反应可能阻碍对所有肿瘤细胞的有效靶向。或者，常规I型树突状细胞（cDC1s）的交叉呈递与肿瘤细胞HLA对抗原优势抗原的呈递不匹配，可能导致抗肿瘤T细胞反应偏向于肿瘤未呈递的抗原。TCR，T细胞受体。

Para_02

1. 最早将抗原克隆性与免疫检查点阻断治疗反应联系起来的证据来自肺癌患者，这些患者的肿瘤具有更多克隆性突变或新抗原时，其治疗反应和预后有所改善。
2. 随后在其他癌症中，包括黑色素瘤、尿路上皮癌和结直肠癌，显示了遗传异质性与患者预后以及对免疫检查点阻断治疗反应之间的强相关性。
3. 可以通过生物信息学工具，如PyClone和BayClone-C，从肿瘤测序数据中推断肿瘤的克隆性和预测的肿瘤抗原。
4. 尽管最近一项研究提出了一种从测序数据中表征遗传异质性的共识方法，但目前不同研究之间对肿瘤和新抗原克隆性的评估仍存在差异。
5. 通常，这是通过分析替代指标如变异等位基因频率来实现的。
6. 应注意到，由于新抗原预测的不准确性以及假阳性率较高，这些方法在推断肿瘤抗原表达模式方面存在重要局限性。
7. 事实上，高假阳性率仍然是我们理解有效抗肿瘤免疫反应的实际靶点以及旨在诱导新抗原特异性免疫反应的免疫治疗策略的重要障碍。
8. 尽管存在这些限制，对大量患者队列的分析支持了异质性在预后中的重要性，并加强了异质性与抗肿瘤免疫减少相关的观点。
9. 例如，测序数据显示，在黑色素瘤、乳腺癌和肺癌中，异质性与活性免疫反应标志物（如CD8+ T细胞浸润和细胞毒性）呈负相关。

Para_03

1. 抗原表达的克隆性和免疫原性之间的关联单独并不能确定亚克隆抗原呈递是否会减少抗肿瘤免疫反应，或者亚克隆抗原的存在（因此是异质性）仅仅是由于抗肿瘤免疫能力差所致。
2. 这一先有鸡还是先有蛋的问题在临床前研究中得到了解决，这些研究在控制肿瘤突变负荷的同时模拟了异质性。
3. 一项使用小鼠黑色素瘤模型的研究表明，亚克隆抗原呈递确实会损害抗肿瘤免疫反应。
4. 在这项研究中，紫外线B照射被用来通过诱变诱导异质性，然后从单细胞克隆中衍生出不同克隆的混合物，以模拟不同程度的异质性。
5. 尽管单细胞克隆在免疫功能正常的小鼠中容易被排斥，但原本被排斥的克隆混合物却难以被控制。
6. 在后来使用肺癌和结直肠癌模型的动物研究中也观察到了类似的结果，这些研究表明当抗原以亚克隆方式呈现时，T细胞免疫有所下降。
7. 在允许控制抗原丰度的模型中，异质性与抗肿瘤免疫反应较差密切相关。
8. 但是，亚克隆抗原呈递是如何损害抗肿瘤T细胞反应的呢？

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Subclonal antigen presentation as a mechanism of global immune evasion

亚克隆抗原呈递作为全局免疫逃逸的机制

Para_01

1. 实验证据表明，需要达到一定的抗原剂量才能诱导强效的T细胞反应。
2. 在一项使用还原论方法研究体内新抗原免疫原性的临床前研究中，观察到高免疫原性新抗原的表达会导致克隆性肿瘤的排斥，但当在低克隆分数下表达时却未能诱导新抗原特异性的免疫编辑。
3. 因此，导致免疫编辑的克隆分数因不同的新抗原而异，这表明克隆性是新抗原免疫原性的决定因素。
4. 此外，在一项结直肠癌的研究中，通过移植工程化表达不同水平模型抗原的结直肠癌类器官来评估抗原表达水平对抗肿瘤免疫的影响。
5. 此处低表达水平的免疫原性抗原阻碍了有效的交叉致敏，并导致T细胞反应功能异常，其强度降低且效应分化受损。
6. 然而，当T细胞致敏发生在高抗原表达的背景下（例如，同时注射高表达和低表达同种抗原的类器官）时，这些低抗原表达水平的结直肠癌类器官会被排斥，这表明在低抗原表达水平背景下，免疫反应减弱的原因是T细胞致敏不良，而不是对靶细胞识别能力的受损。
7. 这些研究证明，亚克隆抗原表达和低抗原表达水平，两者都会减少单个抗原的总体剂量，与T细胞致敏和肿瘤控制的受损有关。
8. 因此，肿瘤抗原的转录抑制和亚克隆抗原与ITH的稀释限制了抗肿瘤T细胞反应的诱导。

Para_02

1. 第二种重要的机制是，当肿瘤具有亚克隆抗原呈递时，会损害肿瘤的免疫原性。
2. T细胞帮助的减少（图4b）是其中的一个原因。
3. 当CD4+ T细胞和CD8+ T细胞同时识别由同一树突状细胞呈递的肿瘤抗原时，肿瘤抗原特异性CD4+ T细胞可以使树突状细胞激活更强的CD8+ T细胞反应。
4. 然而，CD4+ T细胞的帮助依赖于同一树突状细胞同时呈递HLA I类限制性和HLA II类限制性抗原。
5. 在cDC1特异性MHC II类缺陷的小鼠中，CD8+ T细胞反应的帮助被消除，这阻止了cDC1与CD4+ T细胞的相互作用。
6. 此外，cDC1对肿瘤抗原的共同呈递仅限于在同一肿瘤细胞中表达的抗原。
7. 通过使用cDC1的获得性荧光作为吞噬荧光标记抗原的代理，研究表明，在肿瘤引流淋巴结中的cDC1倾向于吞噬单个但不是多个肿瘤亚克隆的碎片。
8. 如果树突状细胞的抗原呈递在T细胞活化过程中反映了肿瘤抗原结构，如这项临床前研究所示，那么亚克隆抗原表达会降低T细胞帮助的可能性。
9. 亚克隆抗原表达还限制了肿瘤抗原扩散的潜在益处。
10. 由于抗原可及性的增加，免疫介导或治疗介导的癌细胞死亡可能导致肿瘤抗原释放和新的T细胞活化，从而扩大免疫反应。
11. 然而，通过杀死一个肿瘤亚克隆（例如，通过针对亚克隆新抗原的免疫介导靶向）所释放的总肿瘤抗原的比例会随着ITH的增加而减少。
12. 因此，抗原释放和潜在的新T细胞活化仅限于被靶向亚克隆的抗原谱，而由其他亚克隆呈递的亚克隆抗原则未受影响。

Para_03

1. 最后，免疫优势可能会影响抗肿瘤免疫反应的强度，并有可能使亚克隆肿瘤产生免疫逃逸（图4c）。
2. 与观察到的T细胞帮助增强效应相反，同时发生的T细胞反应可能会相互竞争以建立免疫优势层次。
3. 在这些层次中，抗肿瘤免疫反应会偏向于一个优势抗原，而牺牲次优势T细胞反应的扩增和效应功能。
4. 免疫优势最初是在病毒感染中被描述的，其中免疫优势的T细胞反应被证明具有广泛的TCR多样性，并伴随选择性克隆扩增（例如，在流感病毒、巨细胞病毒和SARS-CoV-2感染中）。
5. 然而，在肺癌小鼠模型中，观察到主导和次主导T细胞反应中也存在类似的TCR多样性。
6. 尽管免疫优势是如何建立的尚不完全清楚，但它可能涉及抗原之间在APC上的HLA结合的竞争，以及TCR前体频率的差异。
7. 在免疫优势中，免疫系统在T细胞反应达到峰值之前发生的克隆间竞争后，会偏向于优势表位。
8. 可以设想，一种强大但多样性较低的反应可能在进化上是有益的，因为它可以优化资源的使用，包括生长因子（如IL-2）和淋巴结中的扩展空间。
9. 一个专注于最有希望靶点的免疫反应在急性病毒感染中可能是有益的，但在亚克隆肿瘤抗原呈现的背景下可能变得有问题。
10. 对亚克隆抗原的免疫优势T细胞反应可能会抑制针对其他肿瘤亚克隆的T细胞反应（这些亚克隆缺乏优势抗原的表达），从而驱动免疫逃逸。
11. 有最近的临床试验表明，诱导对肿瘤无关抗原（此处为TP53mut表位）的免疫优势T细胞反应有效地消除了对KRASmut衍生新抗原的反应，这一观点得到了支持。
12. 如果优势抗原最终导致被靶向亚克隆的选择性修剪，免疫优势可能会转移，以允许对其他亚克隆进行靶向，这在慢性病毒感染中已被描述。
13. 然而，可以设想，依次靶向不同亚克隆可能受到未能完全消除优势抗原表达亚克隆或诱导高度免疫抑制的TME（包括肿瘤细胞上IFNγ诱导的PDL1上调）的阻碍。
14. 免疫优势可能有害的第二种假设情景是新抗原表达与HLA分子在癌细胞上的新抗原呈递之间的不一致，例如由于等位基因特异性HLA丢失。
15. 表达但未由HLA呈递的新抗原仍可能被树突状细胞有效交叉呈递，当其成为免疫优势时，这可能导致免疫反应集中在一个无法清除的抗原上。
16. 因此，肿瘤细胞与树突状细胞之间的抗原呈递不一致可能代表免疫反应的一个‘盲点’，这可能被癌细胞利用作为免疫逃逸机制。
17. 然而，尚不清楚癌细胞是否利用等位基因特异性HLA丢失作为利用免疫优势来获益的机制。

Para_04

1. 通过阻止T细胞的激活，ITH可能有助于抑制抗肿瘤免疫，临床数据表明ITH是ICB治疗成功的关键决定因素之一。
2. 因此，为了逃避免疫系统，肿瘤似乎保留一定程度的ITH是有益的，即使在持续的克隆选择过程中也是如此。
3. 支持这一观点，大多数人类癌症是亚克隆性疾病，通常以2-4个遗传上不同的亚克隆扩增为特征。
4. 进一步与这一观察结果一致的是，分支进化和中性进化，这两种进化方式会引发ITH，是最常见的肿瘤进化模式。
5. 中性进化是一种亚克隆之间没有竞争的遗传多样性，它可能在统一克隆选择过程与保留ITH方面起关键作用。
6. 可以假设中性进化可能伴随最适克隆的抗原多样性，从而以低于诱导强效免疫反应的阈值向免疫系统‘淹没’亚克隆抗原。
7. 尚不清楚克隆选择过程与ITH之间的动态平衡是如何建立的，但可以想象它是基于个体特异性和患者特异性的基础。

Outlook and perspectives

Para_01

1. 在本综述中，我们讨论了癌细胞内在和组织特异性因素如何驱动免疫逃逸，以及不同的免疫逃逸机制如何影响免疫编辑和肿瘤克隆性。
2. 我们对免疫逃逸机制进行了分类，分为全局性、区域性和局部性机制，这有助于我们理解它们如何可能促进克隆选择或维持肿瘤异质性。
3. 然而，我们认为这可能过于简化了癌症免疫逃逸这一复杂且多维的过程。
4. 例如，任何免疫逃逸机制，即使是在局部起作用，也会通过减少抗肿瘤抗原的扩散而对全身抗肿瘤免疫产生广泛影响。
5. 空间生物学的进步将有助于更准确地表征肿瘤和免疫细胞浸润，因此对于细化这一概念在多大程度上反映肿瘤生物学至关重要。
6. 这也将改善我们对免疫逃逸机制类别之间相互作用的理解，以及不同免疫治疗策略如何影响免疫编辑。
7. 最后，这可能允许根据肿瘤所实施的免疫逃逸机制来定制免疫治疗策略。
8. 例如，肿瘤的免疫表型可以作为免疫逃逸机制类别的替代指标，并且是不同癌症类型中对ICB治疗反应的关键预测因子。
9. 例如，已经进化出全局性免疫逃逸机制的免疫冷肿瘤不太可能从抗PD1单药治疗中获益，这种治疗主要对抗抗肿瘤T细胞的局部抑制。
10. 在此情况下，过继细胞治疗可能有益，因为针对有限数量的新抗原可能足以消除具有高肿瘤异质性的肿瘤。
11. 这种方法可能对患者选择和组合疗法的合理设计非常有益。
12. 对于同时在多个水平上逃避免疫系统的肿瘤来说，组合疗法可能是应对抗肿瘤免疫不同障碍所必需的。