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顶刊分享---原癌基因变异驱动髓母细胞瘤进展,而非起始

原创
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追风少年i
发布于 2025-05-22 08:36:05
发布于 2025-05-22 08:36:05
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作者,Evil Genius

人生低谷期怎么过,只要自己不放弃,一切都会好起来。

今天我们分享文献

知识积累

肿瘤内异质性是癌症的一个标志,是指单个肿瘤内存在不同的分子和功能细胞群

肿瘤内异质性是由基因突变、转录组或表观基因组可塑性和微环境重编程驱动的

少数3/4组髓母细胞瘤具有单基因致癌驱动因子,包括MYC和MYCN扩增,以及通过相邻SNCAIP基因的串联复制激活增强子而导致的PRDM6过表达。相比之下,大多数3/4组肿瘤表现出复发性大规模拷贝数变化,包括8号和11号染色体的缺失以及7号染色体和等染色体17q的gain。

单细胞多组学和空间转录组学方法,分析大规模拷贝数变异(CNVs)和单基因体细胞事件在驱动髓母细胞瘤异质性和进化中的相互作用。

结果1、驱动致癌事件是亚克隆的

为了了解肿瘤发生、发展和进展中的克隆遗传事件,对一个已知MYCN或MYC扩增或PRDM6过表达的特定肿瘤队列进行了分子分析。在较大的数据集中,这些癌基因的扩增或激活存在于约30%的3/4组髓母细胞瘤病例中,而约70%的病例缺乏单基因体细胞事件。

Uniform manifold approximation and projection (UMAP) visualization of the snRNA-seq data from primary tumours showed group 3/4 subgroup-specific clusters without batch effect adjustments。不同样本产生的混合正常细胞类型按预期聚集在一起。

癌基因MYC、MYCN和PRDM6的表达显示出明显的样本特异性。

为了研究MYCN扩增的肿瘤样本(V/VII亚组)的克隆异质性,采用inferCNV方法(方法),使用snRNA-seq和snATAC-seq数据推断每个样本细胞cluster的CNV谱。

通过检查每个样本的CNV结果,观察到具有不一致CNV的cluster,将其标记为亚克隆。

为了进一步验证亚克隆的存在,在MYCN-和MYC-扩增的病例的数据集中,对来自相同细胞的单细胞全基因组DNA和RNA测序。

研究结果按时大规模CNVs可能是第3/4组髓母细胞瘤的肿瘤起始事件,仅在肿瘤演变过程中发生局灶性癌基因畸变。

结果2、从妊娠早期开始发生肿瘤

分析髓母细胞瘤的WGS数据。随着时间的推移,体细胞组织连续积累SNV.

癌前病变和检测到有症状的肿瘤之间有一个长的潜伏期。

结果3、早期获得大规模CNV

第3/4组髓母细胞瘤中17号或17 q的获得是最常见的畸变,其次是整个7号染色体的获得和整个8号染色体的LOH。染色体获得的SNV密度通常小于肿瘤MRCA的SNV密度,特别是4、7、12和17号染色体的获得和8和11号染色体LOH。

(前)恶性肿瘤的较晚发作可能倾向于随后获得这些驱动因素。第3/4组髓母细胞瘤的突变情况表明,CNV在肿瘤发生过程中起着重要作用,尽管在疾病进展过程中获得的进一步突变似乎仅在一部分肿瘤中驱动亚克隆进化。

结果4、亚克隆空间异质性(空间转录组学、高精度)

单细胞空间联合分析

克隆进化不会导致肿瘤内的空间区室化。相反,细胞迁移可能决定了克隆之间的通信,从而可以驱动共存的肿瘤群体之间的竞争或协作相互作用.

结果5、MYC subclones take over at relapse

鉴定了具有两个不同亚克隆(MB272)的原发性肿瘤样品,其同时具有MYC(C3)和MYCN(C2)扩增。

结果表明,MYC亚克隆在肿瘤进展期间胜过其他亚克隆,因此诊断时亚克隆MYC扩增的存在可以预测复发的可能性。

最后来看看方法

snATAC突变分析

空间转录组织分析

驱动突变分析

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原创声明:本文系作者授权腾讯云开发者社区发表,未经许可,不得转载。

如有侵权,请联系 cloudcommunity@tencent.com 删除。

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