主动学习优化抗体-抗原结合预测：实验与计算的协同提升

抗体-抗原结合预测是抗体药物研发和免疫学研究中的核心问题。抗体通过与抗原特异性结合发挥中和病原体或标记清除的作用，其疗效高度依赖结合能力。然而，抗原的快速突变（如SARS-CoV-2病毒变体）常导致抗体失效，而传统实验方法通过“文库对文库”（library-on-library）穷举测试抗体-抗原组合，成本高昂且效率低下。此外，机器学习模型在分布外（out-of-distribution, OOD）预测中的表现不足，进一步限制了其应用。

近期，一项发表于bioRxiv的研究通过引入14种主动学习（Active Learning, AL）策略，显著提升了抗体-抗原结合预测的实验效率，减少了35%的抗原突变测试需求，为计算生物学和药物研发提供了新思路。

抗体-抗原结合预测的挑战

抗体（antibody, Ab）是由B细胞产生的蛋白质，能够特异性识别并结合抗原（antigen, Ag），在单克隆抗体疗法（如肿瘤学和新冠中和抗体）中具有重要应用。然而，预测抗体-抗原结合面临多重困难：

1. 数据稀缺性：实验标记抗体-抗原结合对需耗费大量资源，导致高质量数据集有限。
2. 分布外预测局限：传统机器学习模型（如AbAgIntPre，ROC-AUC达0.82）在处理未见过的抗体或抗原时预测性能显著下降。
3. 实验成本高：对抗原突变体的逐一测试使得大规模筛选难以实现。

主动学习通过迭代选择“信息量最大”的样本进行标记，提供了一种潜在解决方案。然而，传统主动学习策略难以应对抗体-抗原间的“多对多”复杂关系，亟需针对性优化。

14种主动学习策略与Absolut!框架

研究团队基于Absolut!仿真框架构建了包含117种抗原突变和2230种抗体的结合矩阵，模拟真实实验环境。Absolut!利用三维晶格建模和结合能计算，精确模拟抗体CDRH3区与抗原的结合模式，为策略评估提供了可靠数据基础。

主动学习策略设计分为两类：

1. 模型驱动策略
   • 委员会查询（Query-by-Committee, QBC）：通过5个卷积神经网络“投票”，选择预测分歧最大的抗原样本。
   • 梯度不确定性：基于模型最后一层梯度幅值，筛选不确定性最高的抗体-抗原对。
2. 多样性驱动策略
   • 汉明距离聚类：选择与已标记抗原差异最大的突变体，优化样本代表性。
   • 序列比对距离：根据氨基酸序列相似性，确保标记样本的多样性。

研究在三种测试场景中评估了14种策略：

• Test（完全OOD）：测试抗体和抗原均未出现在训练集中。
• TestSharedAB：新抗原与已知抗体组合。
• TestSharedAG：已知抗原与新抗体组合。

实验结果与关键发现

结果显示，三种策略在不同场景中表现突出，其中汉明平均距离策略效果最佳：

• 在完全OOD场景中，ROC-AUC提升1.795%，所需抗原突变数量减少35%，学习过程比基线方法（随机选择）提前28步达到相同精度。
• 在TestSharedAB场景中，AUC提升1.309%。
• 在TestSharedAG场景中，梯度最大策略表现较优，AUC提升0.574%。

主要发现：

• 多样性驱动策略（如汉明距离）在完全未知场景中优势显著，适合应对全新抗原突变。
• 模型不确定性策略（如梯度方法）在部分已知数据场景中更有效。
• 最优策略通过智能筛选显著降低了实验冗余，提高了模型泛化能力。

应用价值与局限性

应用价值：

• 成本降低：单次抗原突变测试可覆盖数百抗体，主动学习指导的批次筛选大幅节约资源。
• 研发加速：策略可用于快速响应病毒变异的抗体和疫苗设计。

局限性：

• 当前结果基于Absolut!仿真数据，未经真实湿实验验证，可能无法完全反映实验复杂性。
• 策略主要针对二分类预测（结合/不结合），未涵盖连续亲和力预测。

未来展望

研究为抗体-抗原结合预测提供了一套高效的主动学习工具箱，未来可从以下方向进一步完善：

1. 真实实验验证：在湿实验中测试策略的有效性。
2. 连续亲和力预测：开发基于回归的主动学习方法，预测结合强度的连续值。
3. 可解释性提升：整合SHAP等工具，解析模型决策过程。
4. 技术整合：与自动化实验平台结合，实现实验设计的闭环优化。

结语

这项研究展示了主动学习在抗体-抗原结合预测中的潜力，通过智能实验设计显著提升了效率并降低了成本。尽管尚需进一步验证，其方法论为计算生物学和药物研发提供了新视角。随着AI技术与生物实验的深度融合，主动学习有望在未来推动抗体疗法和免疫学研究的快速发展。

参考

• 论文
  • Balashova, D., Frank, R., Kuzyakina, S., Weltevreden, D., Robert, P.A., Sandve, G.K. and Greiff, V., 2025. Active learning for improving out-of-distribution lab-in-the-loop experimental design. bioRxiv, pp.2025-02.
  • https://doi.org/10.1101/2025.02.26.640110
• 代码
  • https://github.com/csi-greifflab/AbAgAL

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