SNPBag：用于单体型定相与基因型填补的SNP基础模型

引言

近年来，AI基础模型（如AlphaFold、ESM2）在生物医学领域掀起革命，但人类遗传变异的“主角”——单核苷酸多态性（SNP）却长期缺席。SNP是基因组中最常见的变异形式，也是GWAS研究和疾病预测的核心。然而，传统方法（如HMM模型）在处理单体型定相（Haplotype Phasing）和基因型填补（Genotype Imputation）时依赖参考面板，且多任务需独立建模。

近日，之江实验室唐鲲、华大基因Yinqi Bai、中科院杭州医学研究所和中南大学湘雅医院Jianbo Yang等研究团队在《A SNP Foundation Model Application in Whole-Genome Haplotype Phasing and Genotype Imputation》中提出了首个基于Transformer的SNP基础模型SNPBag，成功将“预训练-微调”范式引入基因组分析，实现多任务统一建模，性能达到SOTA。

核心设计

1. 数据来源与预处理
   • 数据来自千人基因组计划（3,202个样本，26个群体），过滤后保留MAF≥3%的约1000万SNP位点。
   • 基因组被划分为2000个重叠窗口（每个窗口10,240个连续位点），以适配长序列模型输入。
2. 预训练策略
   • 模型架构：基于Longformer（支持长序列注意力机制），包含8层编码器。
   • 任务设计：随机遮盖15%基因型值（0/1/2），训练模型重建被遮盖位点（类似BERT的掩码预测）。
   • 预训练后，模型在验证集上整体准确率达97%，且能泛化至不同缺失率场景（15%-75%遮盖下准确率95.2%-98.2%）。
3. 微调适配多任务
   • 单体型定相：预测杂合位点的等位基因切换（Switch），错误率仅1.1%，优于BEAGLE5.2（1.3%）和SHAPEIT4（1.4%）。
   • 基因型填补：针对Illumina Omni2.5芯片（仅含15%位点），填补准确率96.88%，接近最优组合方法（BEAGLE5.2定相+填补的97.15%）。
   • 祖先推断：基于染色体22的30个重叠片段，对5大超群体分类准确率达97%，可解析混合血统（如美洲人群的欧非混合特征）。

优势与挑战

无需参考面板：传统方法依赖高质量参考面板，而SNPBag通过预训练直接建模全局遗传模式，尤其适用于缺乏参考数据的群体。

多任务统一框架：一次预训练即可通过微调适配定相、填补、祖先推断等任务，降低计算成本。

高效并行推理：个体基因组分析相互独立，适合大规模数据处理。

⚠️ 当前局限

• 高缺失率（如75%）下准确率显著下降，未来需优化预训练策略（如动态遮盖比例）。
• 未整合表型数据，后续计划结合GWAS数据探索表型预测。

应用场景与未来展望

SNPBag的潜力不仅限于基础研究：

• 医学研究：提升低覆盖度测序数据的分析效率，助力罕见变异检测。
• 群体遗传学：解析复杂混合群体的遗传结构，追踪迁徙历史。
• 精准医疗：通过高精度基因型填补，降低基因分型成本，推动个性化疾病风险评估。

作者团队计划将模型扩展至百万级生物银行数据（如UK Biobank），并探索基因位点间非线性互作（如上位效应），为复杂性状预测提供新思路。

总结

SNPBag的诞生标志着SNP数据分析进入“基础模型时代”。其统一框架与高性能为遗传学研究提供了新工具，但也需进一步验证其在真实场景中的鲁棒性。对计算生物学家而言，如何将此类模型与多组学数据整合，将是下一阶段的重要课题。

参考

Xu et al. (2025). A SNP Foundation Model Application in Whole-Genome Haplotype Phasing and Genotype Imputation. bioRxiv. doi:10.1101/2025.01.20.635579